genetických chorob

Epigenetics

Obecnost a definice

Epigenetika se zabývá studiem všech těchto dědičných modifikací, které vedou ke změnám v genové expresi, aniž by se změnila sekvence DNA, čímž se nezpůsobí změny v sekvenci nukleotidů, které ji tvoří.

Jinými slovy, epigenetika může být definována jako studium těch variací v expresi našich genů, které nejsou způsobeny skutečnými genetickými mutacemi, ale které mohou být přenášeny.

Na druhé straně s použitím více technického jazyka můžeme říci, že epigenetika studuje všechny tyto modifikace a všechny ty změny, které jsou schopny měnit fenotyp jedince, aniž by však genotyp měnil.

Přednost mít razený termín “epigenetics” je přičítán biologovi Conrad Hal Waddington kdo, v 1942, definoval to jako “odvětví biologie, která studuje příčinná vzájemná ovlivňování mezi geny a jejich produktem, a založí phenotype \ t “.

V těchto termínech lze vysvětlit, že epigenetika se může zdát složitá; pro lepší pochopení konceptu může být užitečné otevřít malou závorku o tom, jak se provádí DNA a jak probíhá transkripce genů v ní obsažených.

DNA a genová transkripce

DNA je obsažena v buněčném jádru. Má strukturu dvojité šroubovice a sestává z opakujících se jednotek, nazývaných nukleotidy.

Většina DNA obsažená v našich buňkách je organizována do určitých podjednotek nazývaných nukleosomy .

Nukleosomy jsou tvořeny centrální částí (nazývanou jádro) složenou z proteinů nazývaných histony, kolem kterých je DNA zabalena.

Soubor DNA a histony tvoří tzv. Chromatin .

Transkripce genů obsažených v DNA závisí přesně na jejich obalu v nukleosomech. Ve skutečnosti je proces genové transkripce regulován transkripčními faktory, zejména proteiny, které se vážou na specifické regulační sekvence přítomné na DNA a které jsou schopny aktivovat nebo potlačovat - v závislosti na konkrétních genech.

DNA s nízkou hladinou balení proto umožní přístup k regulačním sekvencím transkripčním faktorům. Naopak, DNA s vysokou úrovní balení jim nedovolí přístup.

Úroveň balení je určena samotnými histony a modifikacemi, které mohou být provedeny v jejich chemické struktuře.

Podrobněji, acetylace histonů (tj. Přidání acetylové skupiny v určitých místech aminokyselin, které tvoří tyto proteiny) způsobuje, že chromatin předpokládá "uvolněnější" konformaci umožňující vstup transkripčních faktorů, potom genová transkripce. Na druhé straně, deacetylace odstraňuje acetylové skupiny, což způsobuje, že chromatin zahušťuje a tím blokuje transkripci genu.

Epigenetické signály

Ve světle toho, co bylo dosud řečeno, můžeme potvrdit, že pokud epigenetika zkoumá změny, které jsou schopny změnit fenotyp, ale nikoli genotyp jedince, je epigenetickým signálem taková modifikace, která je schopna změnit expresi určitého genu, bez změny nukleotidové sekvence.

V důsledku toho můžeme potvrdit, že acetylaci histonů, o které jsme hovořili v předchozím odstavci, lze považovat za epigenetický signál; jinými slovy, je to epigenetická modifikace schopná ovlivnit aktivitu genu (který může být transkribován nebo ne) bez změny jeho struktury.

Dalším typem epigenetické modifikace je methylační reakce DNA i samotných histonů.

Například methylace (tj. Přidání methylové skupiny) DNA v místě promotoru snižuje transkripci genů, jejichž aktivace je přesně regulována tímto místem promotoru. Místo promotoru je ve skutečnosti specifická sekvence DNA umístěná proti směru od genů, jejichž úkolem je umožnit zahájení transkripce. Přidání methylové skupiny v tomto místě proto způsobuje určitý objem, který brání transkripci genu.

Dalšími známými příklady epigenetických modifikací jsou fosforylace a ubikvitinace .

Všechny tyto procesy zahrnující DNA a histonové proteiny (ale ne pouze) jsou regulovány jinými proteiny, které jsou syntetizovány po transkripci jiných genů, jejichž aktivita může být změněna.

Nejzajímavější zvláštností epigenetické modifikace je však to, že se může odehrávat v reakci na vnější environmentální podněty týkající se právě prostředí, které nás obklopuje, našeho životního stylu (včetně výživy) a našeho životního prostředí. zdravotní stav.

V určitém smyslu může být epigenetická modifikace chápána jako adaptivní změna řízená buňkami.

Tyto změny mohou být fyziologické, jak je tomu v případě neuronů, které přijímají epigenetické mechanismy pro učení a paměť, ale mohou být také patologické, jako je tomu například v případě duševních poruch nebo nádorů.

Dalšími důležitými rysy epigenetických modifikací jsou reverzibilita a dědičnost . Ve skutečnosti tyto modifikace mohou být přenášeny z jedné buňky do druhé, i když se mohou v průběhu času stále měnit, vždy v reakci na vnější podněty.

Konečně, epigenetické modifikace mohou nastat v různých fázích života, a to nejen na embryonální úrovni (když se buňky diferencují), jak kdysi věřily, ale také tehdy, když je organismus již vyvinut.

Terapeutické aspekty

Objev epigenetiky a epigenetických modifikací může být široce využíván v terapeutické oblasti pro potenciální léčbu různých typů patologií, včetně nádorů neoplastického typu (nádorů).

Ve skutečnosti, jak bylo uvedeno, epigenetické modifikace mohou být také patologické povahy; proto mohou být v těchto případech definovány jako skutečné anomálie.

Výzkumníci pak předpokládali, že pokud tyto změny mohou být ovlivněny vnějšími podněty a mohou se projevit a dále měnit v průběhu života organismu, pak je možné na ně zasáhnout pomocí specifických molekul se záměrem nahlásit situaci v podmínkách. normality. To je něco, co nelze udělat (alespoň ne ještě), když příčina onemocnění spočívá ve skutečné genetické mutaci.

Pro lepší pochopení tohoto konceptu můžeme jako příklad uvést, že vědci využili znalostí epigenetiky v oblasti protinádorových terapií.

Epigenetika a nádory

Jak je dobře známo, neoplastické patologie pocházejí z genetických mutací, které vedou k tvorbě maligních buněk, které se velmi rychle rozmnožují, což vede ke vzniku onemocnění.

Viděli jsme však, že - při stejné genetické mutaci - stejný nádor se může vyvíjet odlišně a v různých formách od jednoho jedince k druhému (například u člověka se může vyvinout fulminantní forma, zatímco v jiné formě chronické). Vědci se domnívají, že tento odlišný způsob projevu patologie je regulován právě jevy, které jsou základem epigenetiky.

Zejména bylo pozorováno, že v mnoha nádorových formách jsou epigenetické mechanismy vedoucí k nástupu onemocnění založeny právě na methylaci a acetylaci DNA a histonů (viz odstavec Epigenetické signály).

Výzkum v této oblasti proto vedl k syntéze dosud testovaných molekul, které jsou schopny působit na úrovni těchto epigenetických mechanismů a vykonávat nad nimi určitou kontrolu.

Tím, že tyto potenciální léky nepůsobí přímo na DNA - tedy nepůsobí na genetickou mutaci, která způsobuje samotný nádor - nejsou potenciální, ale mohou zpomalit nebo zastavit progresi neoplastické patologie a zároveň by mohly umožnit snížení dávek. podávané chemoterapie, významně zlepšují kvalitu života pacienta a prodlužují délku života.

Mechanismy epigenetiky se však podílejí nejen na vývoji patologií nádorů, ale poznatky, které byly dosud získány, mohou poskytnout nové a užitečné podněty pro syntézu stále účinnějších a specifičtějších léčiv pro léčbu onemocnění, pro které jsou léčiva používána. stále neexistují cílené terapie.