Schizofrenie: Zapojené geny a změny v centrálním nervovém systému

Geny zapojené do schizofrenie

V současné době jsou geny podílející se na schizofrenii COMT (cathecol-O-methyltransferáza; NRG1 (neuregulin 1) a DISC 1 (narušená schizofrenie 1).

• COMT je gen, který kóduje enzym, který degraduje katecholaminy. Je exprimován ve vysokých koncentracích v prefrontálním kortexu a v hipokampu, konkrétněji v extra-synaptickém prostoru. Protože na úrovni prefrontálního kortexu jsou transportéry pro dopaminový neurotransmiter málo, předpokládalo se, že COMT má funkci kompenzace dopaminu v prefrontálním kortexu. Některé studie také ukázaly, že polymorfismus jednoho nukleotidu na genu COMT způsobuje snížení aktivity enzymu v mozku a lymfocytech. Tento pokles aktivity enzymů vede k vyšší hladině dopaminu v prefrontálním kortexu.
• NRG1 a jeho ERB4 receptor hrají velmi důležitou roli při vývoji centrálního nervového systému. Zvláště se zdají být důležité pro formu GABAergních interneuronů, které obsahují parvalbumin. Nejen, že v postnatálním období bylo zjištěno, že NRG1 hraje důležitou roli pro plasticitu glutamátergických synapsí a podílí se také na diferenciaci oligodendrocytů.
• DISC1 je kotevní protein s více funkcemi. Je zapojen do procesů, jako je proliferace nervových progenitorů, diferenciace a dendritická arborizace. Na úrovni prefrontálního kortexu ovlivňuje verbální tekutost.

Abnormality centrálního nervového systému

Spolu s popsanými genetickými změnami bylo také pozorováno, že na úrovni mozku jedinci trpící schizofrenií mají změny ve své struktuře a fungování.

Například bylo vidět, že hmotnost a velikost mozku schizofrenních pacientů je snížena. Objevily se také změny velikosti komorového systému nebo frontálních laloků. Jedna z oblastí mozku, která je nejvíce náchylná k schizofrenii, je dorso-latero-prefrontální kortex, který vykazuje změny v patologických stavech. Specificky, neuronální populace postižené v této oblasti mozku jsou hlavně tři: pyramidální neurony, GABAergní interneurony a axony, které pocházejí z neuronů v thalamu a dopaminergních neuronech.

• Pyramidální neurony představují asi 75% neuronů v kůře. Jsou to neurony, které používají glutamát, excitační neurotransmiter, důležitý pro správné provádění kognitivních funkcí. Četné studie ukázaly přítomnost anatomických změn na úrovni těchto neuronů; například schizofrenní pacienti měli snížení dendritických páteří, kratších dendritů a špatné arborizace ve srovnání se zdravým subjektem. To vedlo k hypotéze, že jedinec postižený schizofrenií má snížení excitačních vstupů, a tudíž změnu hladiny glutamátového systému.
• GABAergní interneurony, které používají GABA, inhibiční neurotransmiter, představují přibližně 25% neuritů kortexu. Regulují aktivitu pyramidových neuronů. Nyní je známo, že u schizofrenie dochází ke změně GABAergních inhibičních neuronů v kortexu. Zejména je dokumentováno snížení hladin GAD67, hlavního enzymu, který syntetizuje GABA.
• Axony, které pocházejí z neuronů thalamu az dopaminergních neuronů ve středním mozku, modulují aktivitu pyramidových neuronů a GABAergních interneuronů. Bylo prokázáno, že schizofrenní jedinci vykazují snížení dopaminergního signálu, který by mohl být způsoben buď snížením počtu axonů nebo sníženou syntézou dopaminu, a také se předpokládalo, že snížená dostupnost dopaminu může záviset na změně na úrovni genu COMT, zodpovědné za hladiny dopaminu v kůře.

Vzhledem k tomu, že deficity související s pracovní pamětí se zdají být zvláštním rysem dané patologie, je logické, že snaha porozumět povaze změn ovlivňujících neuronální obvody v kůře může být užitečná pro identifikaci cílů nových molekul.

V poslední době bylo kromě klasických výše uvedených systémů neurotransmiterů prokázáno, že u schizofrenie mohou být změněny i jiné signalizační systémy. Mezi nimi hraje důležitou roli chinureninová dráha zodpovědná za syntézu kyseliny chinurenové. Ukázalo se, že kyselina chinurenová je přítomna ve vysokých koncentracích v mozcích jedinců se schizofrenií.

Kyselina chinurenová

Kyselina chinurenová je produkt, který pochází z metabolismu aminokyseliny tryptofanu, má neuroinhibiční účinek v centrálním nervovém systému a podílí se na některých neurodegenerativních onemocněních. Četné studie naznačují, že léčiva schopná snížit vysoké hladiny kyseliny chinurenové nalezené v mozku schizofrenních pacientů mohou být kombinována se současným antipsychotickým léčebným režimem k léčbě kognitivních poruch této poruchy. Bylo prokázáno, že antipsychotika jsou schopna působit na pozitivní symptomy, jako jsou halucinace a bludy, ale nejsou schopna působit na kognitivní deficit. Existuje mnoho nadějí na tuto novou léčebnou strategii, která zahrnuje kyselinu chinurenovou. Ve skutečnosti existují studie prováděné na zvířecích modelech, ve kterých byly kognitivní schopnosti testovány po léčbě kyselinou chinurenovou. Z těchto studií vyplynulo, že pouze 28% zvířat, u kterých byla indukována nadprodukce kyseliny chinurenové, nedokázala vyřešit problémy, které kontrolní zvířata snadno vyřešila.