všeobecnost
Vazodilatátory jsou léky, které působí relaxačně proti svalovinám krevních cév s následnou dilatací.
Proto se vazodilatační léčiva používají hlavně při léčbě hypertenze .
Podrobněji, arteriální dilatátory snižují systémovou vaskulární rezistenci, redukují post-zátěž na levé komoře; z tohoto důvodu se většinou nacházejí v léčbě srdečního selhání, anginy pectoris a systémové plicní hypertenze.
Dilatátory žil, na druhé straně snižují pre-zátěž srdce a snižují hydrostatický tlak kapilár, čímž působí proti vzniku edému. Tyto vazodilatátory jsou někdy používány při léčbě srdečního selhání, ale jsou vhodnější při léčbě systémového a plicního edému, který způsobuje.
Vazodilatační léčiva mohou být rozdělena do různých tříd, a to jak v závislosti na své chemické struktuře, tak v závislosti na mechanismu účinku, kterým působí.
Tyto třídy budou stručně popsány níže.
Antagonisté kanálů Lenti del Calcio
Tyto konkrétní vazodilatační léčiva působí tak, že antagonizují vápníkové kanály závislé na napětí typu L (jinak definované jako pomalé vápníkové kanály), přítomné především v hladkých svalech krevních cév. Tímto způsobem tyto léky působí proti vazální konstrikci a indukují vazodilataci.
To je možné, protože vápník hraje zásadní úlohu v mechanismech kontrakce hladkého svalstva. Po zvýšení intracelulárních hladin vápenatých iontů ve skutečnosti tyto stejné kationty tvoří komplex s kalmodulinem, specifickým typem plazmatického proteinu. Tento komplex způsobuje aktivaci kinázy, která indukuje fosforylaci lehkého řetězce myosinu, což má za následek kontrakci hladkého svalstva cév.
Blokováním vápníkových kanálů typu L je tedy kaskáda signálů vedoucích ke svalové kontrakci inhibována proti proudu, čímž se zvýší výskyt vazodilatace.
Tato kategorie vazodilatátorů obsahuje aktivní složky, jako jsou:
- Dihydropyridiny jako amlodipin (Norvasc®), nimodipin (Nimotop®) a nifedipin (Adalat®). Tato poslední účinná látka zejména provádí své vazodilatační působení hlavně na úrovni koronárních tepen.
- Verapamil (Isoptin®) a diltiazem (Altiazem®). Je třeba zdůraznit, že tyto blokátory kalciových kanálů se také používají při léčbě srdečních arytmií; z tohoto důvodu jsou někdy seskupeny do kategorie antiarytmických léků.
Nitroderiváty s vazodilatačním účinkem
Tyto konkrétní typy vazodilatačních léčiv působí svým působením, uvolněním hladkého svalstva cév, uvolňováním oxidu dusnatého (NO).
Oxid dusnatý je plyn se silnými vazodilatačními vlastnostmi, který je přirozeně produkován buňkami endotelu krevních cév. Jakmile je NO uvolněn, je schopen podporovat produkci cyklického GMP (cyklického guanosinmonofosfátu), což vede ke vzniku kaskády chemických signálů, které vedou k relaxaci hladkých svalů.
Proto se nitroderivativní sloučeniny, jakmile se předpokládají, podrobí transformacím, které vedou k syntéze NO, přímé zodpovědné za vasodilatační aktivitu, jejíž jsou tyto léky vybaveny.
Nitroprusát sodný (Nitroprussiate® sodný) patří do této kategorie vazodilatačních léčiv.
Aktivátory draslíkových kanálů
Vazodilatátory patřící do této kategorie jsou schopny vykonávat svou činnost prostřednictvím aktivace draslíkových kanálů citlivých na ATP přítomných na hladkém svalstvu cév. Díky otevření těchto kanálů dochází ve skutečnosti ke zvýšení uvolňování draslíkových iontů z buňky, což způsobuje hyperpolarizaci membrány. Hyperpolarizace buněčné membrány má za následek uzavření vápníkových kanálů závislých na napětí s následným snížením hladin vápníku v plazmě. To vše nakonec vede k uvolnění hladkých svalů, tedy k vazodilataci.
Aktivní složky jako pinacidil, nicorandil a minoxidil patří do této kategorie vazodilatátorů. Tato aktivní složka se však již nepoužívá jako vazodilatační činidlo, protože způsobuje určitý typ vedlejších účinků: hyperrichózu. Minoxidil je ve skutečnosti dostupný ve farmaceutických formulacích vhodných pro použití v kůži a používá se při léčbě alopecie různého původu a přírody.
Konečně, diazoxid je také aktivní složka, která může být zahrnuta do kategorie vazodilatátorů aktivujících draslíkové kanály. Tato účinná složka se však používá více pro svou schopnost zvyšovat hladiny glukózy v krvi než pro její vazodilatační vlastnosti a v současné době se používá při léčbě hypoglykémie.
Inhibitory fosfodiesterázy
Fosfodiesterázy jsou zvláštními typy enzymů, jejichž úkolem je štěpit fosfodiesterové vazby.
Existuje nejméně jedenáct různých izoforem enzymu fosfodiesterázy. Z hlediska vazodilatace hladkého svalstva jsou sledovanými izoformami fosfodiesterázy typu 3 (nebo PDE3, umístěné ve vaskulárním hladkém svalstvu a v srdci) a fosfodiesterázy typu 5 (nebo PDE5, umístěné jak ve svalstvu hladké cévy, obě z dutého tělesa penisu).
Fosfodiesterázy typu 3 mají za úkol degradovat cyklický AMP (cyklický adenosinový monofosfát), čímž vzniká vazokonstrikce.
Ve skutečnosti cyklický AMP normálně provádí účinek vazodilatačního typu, prostřednictvím aktivace defosforylačního mechanismu lehkého řetězce myosinu, který ve skutečnosti způsobuje relaxaci hladkého svalstva cév.
Inhibitory PDE3 tedy indukují zvýšení dostupnosti cyklického AMP, což vede k vazodilataci.
Vasodilatátory selektivního inhibitoru PDE3 patří k účinným složkám, jako je amrinon, milrinon a enoximon .
Fosfodiesterázy typu 5 jsou také přítomny na hladkém svalstvu cév, ale jejich úkolem je na rozdíl od PDE3 degradovat cyklický GMP. Inhibitory PDE5 proto podporují vasodilataci zvýšením hladin cyklických GMP (viz mechanismus účinku nitroderivativních vazodilatátorů).
Selektivní inhibitory PDE5 - ačkoli jsou původně koncipovány jako antihypertenziva - jsou však v současné době používány hlavně při léčbě erektilní dysfunkce, a to právě proto, že mají vazodilatační účinek i na úrovni kavernózních těl penisu.
Mezi inhibitory PDE5 používanými v terapii se zmiňuje sildenafil (Viagra®), tadalafil (Cialis®) a vardenafil (Levitra®).
hydralazin
Hydralazin je aktivní složka patřící do skupiny vazodilatačních léčiv, ale má spíše unikátní mechanismus účinku a stále ještě není zcela objasněn.
Z provedených studií se však zdá, že tato účinná látka je schopna indukovat dilataci hladkého svalstva cév prostřednictvím různých mechanismů, jako jsou:
- Hyperpolarizace buněčné membrány otevřením draslíkových kanálů;
- Inhibice aktivity IP3 (inositol trifosfátu), druhého mediátoru zodpovědného za uvolňování iontů vápníku ze sarkoplazmatického retikula;
- Stimulace syntézy oxidu dusnatého (NO).
Vasodilatační účinek hydralazinu je vysoce specifický pro arteriální cévy a je považován za přímo působící vasodilatační léčivo.
Vedlejší účinky
Typ vedlejších účinků, které se mohou vyskytnout po léčbě vazodilatátory, se může lišit v závislosti na typu použité účinné látky a na zvoleném způsobu podání.
Lze však říci, že mnoho z výše uvedených vazodilatačních léčiv může vyvolat vedlejší účinky, jako jsou:
- Reflexní tachykardie a zvýšená kontrakční síla srdce způsobená reflexem srdečního srdce, který se vyskytuje v reakci na vazodilataci a hypotenzi vyvolanou vazodilatačními léčivy.
- Hypotenze, včetně ortostatické hypotenze.
- Retence sodíku v ledvinách.
