Stručně budou popsány některé sloučeniny patřící do jednotlivých skupin.
Agonisty agonisty muskarinového receptoru typu M1
Jak je popsáno v předchozím článku, v současné době léky používané pro Alzheimerovu chorobu zahrnují inhibitory a-acetylcholinesterázy. Nevýhoda použití těchto léků je způsobena tím, že jejich funkce je založena na integritě nervových struktur, které u pacienta s Alzheimerovou chorobou nadále degenerují, což v průběhu času způsobuje inhibitory? ™ méně a méně účinných acetylcholinesteráz. Další nevýhodou těchto léků je nedostatek selektivity vůči specifickým receptorům. V současné době četné vědecké studie ukázaly, že stimulace muskarinových receptorů typu M1, ale nikoli M2, může vést ke snížení hladin β-amyloidů. Snížení hladin p-amyloidu znamená zpomalení progrese Alzheimerovy choroby, která, jak bylo popsáno výše, je také charakterizována akumulací p-amyloidu.
Pokud jde o muskarinové receptory M1, jsou hojně lokalizovány v hipokampu a v mozkové kůře, ve dvou oblastech mozku, kde dochází k největšímu cholinergnímu deficitu v důsledku progresivní ztráty cholinergních neuronů. Je také známo, že receptory M1 jsou zapojeny do krátkodobé paměti.
Z různých testovaných sloučenin, které působí na muskarinový receptor M1, je zajímavé, že se jedná o AF102B a Talsaciclidina . Dlouhodobá léčba těmito léky ve skutečnosti vedla ke snížení hladin β-amyloidu v mozkomíšním moku u pacientů s Alzheimerovou chorobou. To vedlo k hypotéze, že zvýšení cholinergní funkce může zpomalit progresi onemocnění snížením akumulace p-amyloidu.
Dalším zajímavým, ale omezeným lékem je Xanomelin, který působí jako agonista M1 / M4. Tento lék vede ke zlepšení kognitivních funkcí a snížení poruch chování, které někdy doprovázejí pacienty s Alzheimerovou chorobou. Bohužel Xanomelina má nepříznivé účinky na gastrointestinální úroveň az tohoto důvodu je její použití omezené. V současné době se však studuje pro léčbu psychiatrických poruch, jako je schizofrenie.
Léčiva agonisty nikotinových receptorů
Ztráta cholinergních neuronů u pacientů s Alzheimerovou chorobou ukázala, že nikotinové receptory by mohly být užitečným terapeutickým cílem. V poslední době se výzkum zaměřil na agonisty nikotinových receptorů typu a7, protože převažuje v oblastech mozku, které vykazují cholinergní degeneraci během Alzheimerovy choroby. Dále bylo pozorováno, že stimulace nikotinových receptorů typu a7 chrání buňky před degenerací indukovanou p-amyloidem. Mezi různými syntetizovanými sloučeninami vzbudil ABT-107 zvláštní zájem, což ukazuje zlepšení kognitivních funkcí u opic, potkanů a myší. Bylo také pozorováno, že tato sloučenina indukuje zlepšení v krátkodobé paměti, když je podávána v kombinaci s donepezilem, inhibitorem acetylcholinesterázy. ABT-107 byl také nedávno testován u lidí ve zdravých kontrolách a bylo prokázáno, že je dobře snášen s dobrou farmakokinetikou a pouze mírnými nežádoucími účinky.Další sloučeninou, stále v experimentální fázi, která se zdá být slibnou odpovědí, je EVP-6124 . V klinické fázi byl původně testován na 48 účastnících, kteří vykazovali mírnou až středně závažnou Alzheimerovu chorobu. Tito pacienti byli léčeni po dobu 30 dnů přípravkem EVP-6124 v kombinaci s klasickým inhibitorem acetylcholinesterázy. Získané výsledky ukázaly, že nežádoucí účinky nebyly vážné a byla také pozorována určitá zlepšení v úrovni pozornosti, verbální tekutosti a výkonných funkcí (pro výkonné funkce s '? ™ znamená soubor nezbytných procesů provádět specifický úkol, jako je pracovní paměť, řešení problémů, design a další).
Anti-p-amyloidní protilátky
Anti-p-amyloidní monoklonální protilátky se používají prostřednictvím pasivní imunizace ve snaze snížit hladiny p-amyloidního proteinu. Mezi těmito monoklonálními protilátkami, stále v experimentální fázi, lze nalézt například bapineuzumab . Byly provedeny studie fáze 2 (nebo terapeuticko-průzkumné), kde se začíná zkoumat terapeutická aktivita potenciálního léku, tj. Jeho schopnost produkovat žádoucí léčivé účinky na lidský organismus. Bylo pozorováno, že v jedné studii vedl bapineuzumab ke snížení β-amyloidního proteinu. Bohužel v jiných klinických studiích nebyly pozorovány žádné rozdíly v kognitivních schopnostech mezi skupinou léčenou potenciálním lékem a skupinou s placebem. Pokud jde o vedlejší účinky pozorované v obou studiích, 10% osob, které se zúčastnily studie, prokázalo vasogenní edém mozku, pravděpodobně spojený s nejvyšší dávkou léku. Po léčbě bapineuzumabem bylo dále pozorováno významné snížení hladin tau proteinu u pacientů s Alzheimerovou chorobou.
Další monoklonální protilátka, která používá jako cíl p-amyloid, je solanezumab . Na rozdíl od bapineuzumabu, který se zaměřuje na amyloidní plaky, je solanezumab schopen rozpoznat některé varianty β-amyloidového proteinu (β-amyloid 13-28), které nejsou rozpoznány solanezumabem. Dalším velmi důležitým rozdílem je schopnost solanezumabu vázat se na rozpustný p-amyloid, který byl nedávno prokázán jako škodlivý i před tvorbou plaků. Nedávné studie ukazují, že solanezumab snižuje akumulaci β-amyloidu na úrovni neuritických plaků. S ohledem na nepříznivé účinky, které se zdají být způsobeny podáváním solanezumabu, se během experimentální fáze projevily mírné zimnice, nevolnost, zvracení, bolesti hlavy, bolesti zad a kašel.
Inhibitory Γ-sekretázy
,V první řadě stručně shrneme, z čeho jsou vyrobeny senilní plakety. Hlavní proteinová složka senilních plaků je tvořena p-amyloidem (jak je popsáno v předchozích kapitolách). P-amyloid (Ap) pochází z enzymatické degradace APP (prekurzor proteinu amyloidu), transmembránového proteinu exprimovaného všudypřítomně v nervových buňkách. Metabolická degradace APP může probíhat dvěma způsoby: cestou definovanou jako amyloidogenní β-sekretázou, která štěpí APP na dva fragmenty, z nichž jeden rozpustný N-terminální a jeden C-terminální transmembrán, který je následně degradován y-sekretázou s následnou tvorbou P-amyloidu. Degradace APP může také sledovat dráhu nazývanou non-amyloidogenní, o které bude pojednáno později.
Mezi inhibitory y-sekretázy, které jsou v současné době v klinických studiích, existuje begacestat, lék schopný selektivně inhibovat štěpení proteinu AP prekoritátoru (APP), což vede ke snížení tvorby Ap. Ve studiích prováděných na transgenních zvířecích modelech nadměrně exprimujících APP, perorální léčba begacestatem indukovala snížení hladiny mozku, plazmy a mozkomíšního moku. Nejen, že na kognitivní úrovni byla také pozorována inverze závislostí na kontextové paměti závislá na dávce (tj. Schopnost zapamatovat si zdroj a okolnosti specifické události).
