všeobecnost
Metachromatická leukodystrofie je vzácné neurodegenerativní onemocnění, které se vyskytuje hlavně v dětství.
Je to patologie způsobená genetickou mutací přenášenou autosomálně recesivním způsobem rodiči (zdravými nosiči) na děti. Závažnost klinického obrazu obvykle souvisí s věkem, ve kterém se onemocnění vyskytuje. Obecně platí, že čím dříve se nemoc vyskytne, tím závažnější je stav. Bohužel, v mnoha případech, onemocnění začíná právě v dětství a naděje na přežití jsou poměrně nízké, protože neexistují žádné definitivní léky, které by mohly zcela čelit metachromatické leukodystrofii. Výzkum v tomto směru naštěstí pokračuje a genová terapie, na kterou se více zaměřují síly, by mohla být cenným nástrojem k zajištění přežití pacientů.
Co je to?
Co je to metachromatická leukodystrofie?
Metachromatická leukodystrofie je progresivní neurodegenerativní onemocnění, které je součástí velké skupiny lysozomálních onemocnění . Patologie je charakterizována akumulací sulfatidů (nebo sulfatidů) v různých tkáních těla a zejména na úrovni myelinové pochvy, která pokrývá axony nervových buněk (tj. V nervovém systému).
Metachromatická leukodystrofie je autosomálně recesivní onemocnění ; to znamená, že rodiče (zdraví nositelé, kteří nejsou touto chorobou postiženi) mají 25% šanci přenášet nemoc na své děti, 25% šanci na zdravé děti a 50% šanci na zdravé děti.
Deepening: Lysozomální a sulfatidová onemocnění
- Lysozomální onemocnění - nebo přesněji řečeno lysozomální onemocnění - jsou patologické stavy charakterizované změnou jakékoli funkce, kterou provádějí lysosomy, zejména buněčné organely zodpovědné za degradaci a recyklaci látek produkovaných buněčným metabolismem. Skupina lysozomálních onemocnění zahrnuje asi 50 různých typů onemocnění.
- Sulfatidy jsou estery kyseliny sírové galaktocerebrosidů (jednotlivé typy glykolipidů), které se nacházejí hlavně v myelinovém pouzdru produkovaném oligodendrocyty v centrálním nervovém systému a Schwannovými buňkami v periferním nervovém systému. Kromě toho, že jsou sulfatidy součástí složení myelinové pochvy, vykonávají řadu dalších funkcí a jsou zapojeny do mechanismů nervové plasticity, do paměti a do interakcí mezi glial-axonovými buňkami. Změny v metabolismu sulfatidů jsou spojeny s různými onemocněními, mezi nimiž je i metachromatická leukodystrofie.
Různé formy metachromatické leukodystrofie
V závislosti na závažnosti onemocnění a věku, ve kterém se objevuje, lze rozlišit čtyři různé formy metachromatické leukodystrofie:
- Late-infantile forma, to nastane mezi 6 měsíci a 2 roky věku;
- Časná forma mladistvých se vyskytuje mezi 4 a 6 lety věku;
- Pozdní juvenilní forma, nástup je mezi 6 a 12 lety;
- Dospělá forma, to vzniká po 12 letech věku.
Juvenilní a infantilní formy představují nejzávažnější typy metachromatické leukodystrofie s tragickými důsledky. Bohužel je nejběžnější forma pozdního kojence.
příčiny
Jaké jsou příčiny metachromatické leukodystrofie?
Příčiny metachromatické leukodystrofie spočívají v genetické mutaci umístěné na chromozomu 22 na úrovni genu, který kóduje lysozomální enzym arylsulfatázu A ( gen ARSA ), který se podílí na metabolismu a degradaci sulfatidů. Abychom byli spravedliví, neexistuje žádná jediná genetická mutace, která by mohla vyvolat metachromatickou leukodystrofii, ale byly identifikovány četné mutace genu ARSA, které mohou vést ke vzniku onemocnění.
Vzhledem k výše uvedeným genetickým mutacím představují pacienti více či méně výrazný nedostatek arylsulfatázy A, který vede k hromadění sulfatidů v těle; akumulace, která je lokalizována především v myelinovém pouzdru přítomném na nervových buňkách, ale také na úrovni ledvin a žlučníku.
Vzhledem k hromadění sulfatidů v centrální a periferní nervové soustavě jsme svědky demyelinizace nervových buněk a ztráty motorických a kognitivních funkcí pacientů.
Věděli jste, že ...
V některých vzácných případech metachromatické leukodystrofie nebyla zodpovědná genetická mutace lokalizována na genu ARSA, ale na jiném genu, který kóduje základní aktivátor metabolismu sulfatidu. V těchto případech mluvíme vhodněji o metachromatické leukodystrofii v důsledku nedostatku aktivátoru . U pacientů s touto mutací je proto aktivita arylsulfatázy A normální, ale sulfatidy nejsou degradovány - a proto se akumulují - v důsledku nedostatku výše uvedeného aktivátoru.
příznaky
Symptomy a klinické projevy metachromatické leukodystrofie
Symptomy a klinické projevy metachromatické leukodystrofie mohou být více či méně závažné v závislosti na formě (pozdní kojenec, časný juvenilní, pozdní juvenilní, dospělý), který postihuje pacienta.
V každém případě pacienti ve všech formách vykazují postupné zhoršení motorických a neurokognitivních funkcí získaných až do okamžiku, kdy se nemoc projevuje. Bohužel, diagnóza není vždy včasná, protože symptomy se mohou projevit jemným způsobem a vyvíjet se pomalu. Jak bylo několikrát opakováno, pozdní infantilní a juvenilní formy jsou nejzávažnější, a to jak z hlediska symptomatologie, tak s ohledem na průběh a výsledek - bohužel zlověstné - nemoci.
Dále jsou uvedeny hlavní symptomy, projevy a klinické příznaky, které charakterizují každou formu metachromatické leukodystrofie.
Pozdní infantilní forma
Tato forma metachromatické leukodystrofie je nejrozšířenější a pravděpodobně nejzávažnější. Vyznačuje se výraznou sulfatidurií (přítomnost sulfatidů v moči) a výrazným snížením vodivosti nervů ; aktivita arylsulfatázy A je extrémně snížena nebo dokonce chybí . Tato forma metachromatické leukodystrofie se obecně projevuje v období, kdy dítě začíná chodit (mezi šesti měsíci a dvěma roky) se symptomy jako jsou potíže s chůzí, hypotonie a optická atrofie . Nemoc postupuje s motorickou regresí následovanou ztrátou kognitivních funkcí . Pacienti trpící pozdní infantilní formou proto postupně ztrácejí schopnost chodit a mluvit, i když mohou stále komunikovat přes pohyb očí, pláč nebo smích. Jak nemoc postupuje, jsme však svědky ztráty jakékoli schopnosti komunikace a pohybu: děti se snaží pohybovat očima a mají potíže s polykáním a obtížemi s dýcháním. Bohužel, během několika let od prvních příznaků, pacient zemře.
Formuláře mládeže
Existují dvě juvenilní formy metachromatické leukodystrofie: časné a pozdní formy, které se vyskytují mezi čtyřmi a šesti lety a mezi šesti a dvanácti lety. Také v tomto případě se jedná o sulfatidurii a redukci aktivity enzymu arylsulfatázy A, která se však jeví jako méně výrazná než v pozdní infantilní formě.
Juvenilní formy se projevují zatčením psychického vývoje, který následuje po motorické regresi, často doprovázené příznaky jako ataxie a křeče .
Mladistvý tvoří pomaleji než pozdně infantilní forma, ale jedná se o velmi závažné podmínky s tragickými důsledky. V tomto ohledu se odhaduje, že většina pacientů s juvenilní formou metachromatické leukodystrofie zemře do věku 20 let.
Formulář pro dospělé
Dospělá forma metachromatické leukodystrofie se obvykle vyskytuje po 12 letech, někdy i po 15-16 letech. Nástup je jemný, tolik, že diagnóza je velmi často prováděna pouze v dospělosti. Progresivita je pomalejší než infantilní a juvenilní formy, ale stále se vyznačuje postupnou ztrátou motorických a neurokognitivních schopností .
Dokonce i dospělá forma je charakterizována sulfatidurií, i když se zdá, že je výrazně méně výrazná než ta, která je přítomna v infantilní formě. Pokud jde o aktivitu arylsulfatázy A v dospělé formě, obvykle dochází k reziduální enzymatické aktivitě .
diagnóza
Jak můžete diagnostikovat metachromatickou leukodystrofii?
Diagnóza metachromatické leukodystrofie se provádí na základě symptomů, které se vyskytují u dítěte a na základě jak instrumentálních, tak laboratorních testů, jako jsou:
- Dávka enzymatické aktivity arylsulfatázy A;
- Dávkování sulfatidů, které nejsou metabolizovány v moči;
- Genetické testy pro detekci mutací v genu ARSA;
- Měření rychlosti vedení nervu (ve skutečnosti je u pacientů s metachromatickou leukodystrofií snížena rychlost vedení nervu);
- Tomografie a magnetická rezonance, díky které je možné zdůraznit přítomnost anomálií v bílé hmotě mozku typické pro leukodystrofie.
Prenatální diagnostika metachromatické leukodystrofie
Prenatální diagnóza onemocnění může být provedena v případech, kdy je těhotenství považováno za ohrožené, jako je tomu například v přítomnosti rodinné metachromatické leukodystrofie v rodině. Prenatální diagnostiku onemocnění lze provést amniocentézou nebo villocentézou .
Identifikace zdravých nosičů metachromatické leukodystrofie
Testování pro stanovení enzymatické aktivity arylsulfatázy A je nejen užitečné pro diagnostiku onemocnění u pacientů, ale může být také užitečné pro identifikaci zdravých nosičů v ohrožených rodinách. Ze stejného důvodu je také možné provádět specifické genetické testy.
Pochopení toho, zda je jedinec zdravým nositelem nebo ne, je velmi důležité, protože tímto způsobem je možné vědět, zda riskujete přenos genetické mutace na vaše děti.
Možné vytvrzení
Existuje lék na metachromatickou leukodystrofii?
Bohužel v současné době neexistuje definitivní lék na metachromatickou leukodystrofii a terapie, které jsou v současné době poskytovány pacientům, jsou většinou podpůrné a symptomatické .
V některých vybraných případech, u pacientů s pozdním nebo mladistvým onemocněním, je možné zvážit možnost provedení transplantace kostní dřeně nebo pupečníkové kmenové buňky, aby se pokusila obnovit neurokognitivní funkce. Nicméně kromě velmi složitého postupu není zaručena účinnost transplantace kostní dřeně při metachromatické leukodystrofii.
Budoucí naděje pro metachromatickou leukodystrofii: genová terapie
Pro léčbu metachromatické leukodystrofie se v současné době studuje použití genové terapie . Tento konkrétní typ terapie má za cíl léčit genetická onemocnění, jako je metachromatická leukodystrofie, vložením "správného" a nemutovaného genetického materiálu do pacientových buněk.
V tomto ohledu byl v Itálii od roku 2010 v Institutu San Raffaele-Telethon v Miláně proveden zajímavý přístup založený na genové terapii, který dal povzbudivé výsledky. Terapeutický protokol, který zde byl vyvinut, umožňuje sběr kmenových buněk z kostní dřeně pacienta, korekci genetického materiálu v laboratoři zavedením vektoru obsahujícího nemutovaný gen (definovaný jako " terapeutický gen ") a opětovné zavedení. buněk v pacientovi. Tato studie zahrnovala několik pacientů, a to jak v pre-symptomatické fázi, tak v počátečních fázích onemocnění (projev prvních příznaků). Léčba pacientů v pre-symptomatické fázi byla možná, protože nemoc byla diagnostikována dříve, protože byla přítomna u starších sourozenců stejných pacientů.
Získané výsledky byly velmi povzbudivé, pokud jde o osm pacientů v pre-symptomatické fázi, kteří významně profitovali z léčby genovou terapií (prevence vzniku onemocnění nebo zastavení jeho progrese). Pokud jde o pacienty, kteří již měli první příznaky metachromatické leukodystrofie, získané výsledky byly více variabilní a proto je zapotřebí podrobnějšího výzkumu, aby se určilo, zda může být genová terapie účinná i po nástupu onemocnění.
Genová terapie se však v současné době jeví jako jediný terapeutický přístup, který může nabídnout konkrétní naději pacientům s metachromatickou leukodystrofií.
