všeobecnost
Alkylační činidla jsou skupinou léčiv používaných k léčbě rakoviny. Tyto molekuly působí interkalací (tj. Vkládáním) alkylových skupin mezi dva řetězce, které tvoří dvojitou spirálu DNA.
Ve zdravých buňkách existují obranné mechanismy k nápravě poškození, které se může objevit v DNA. V nádorových buňkách jsou však tyto mechanismy mnohem méně účinné a proto jsou nemocné buňky zvláště citlivé na poškození způsobené alkylačními činidly. Tyto sloučeniny však vykazují určitou toxicitu také vůči zdravým buňkám, zejména na úrovni tkání, které se vyznačují rychlým buněčným obratem, jako je tomu například v sliznicích gastrointestinálního traktu, v kostní dřeni nebo na kůži. vlasy.
DNA se skládá ze dvou řetězců spojených dohromady a tvoří dvojitou šroubovici.
DNA je tvořena mnoha monomery, nazývanými nukleotidy. Existují 4 typy nukleotidů: adenin (A), guanin (G), cytosin (C) a thymin (T), které se kombinují s exkluzivními páry AT (adenin-thymin) a CG (cytosin-guanin), které drží pohromadě vodíkové vazby,
Sekvence bází přítomných podél molekuly DNA nese genetickou informaci.
Alkylační činidla jsou závislá na dávce, tj. Množství rakovinových buněk, které umírají, je přímo úměrné množství použitého léčiva.
Mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s jinými léky a / nebo jinými terapeutickými strategiemi.
Nedávno bylo zjištěno, že hypertermie, v kombinaci s terapií alkylačními činidly, je schopna zvýšit její účinky.
historie
Před použitím jako antineoplastické chemoterapeutika byla alkylační činidla lépe známa jako " sirné hořčice ". Hořčice síry jsou páchnoucí plyny (tj. Vytvářejí puchýře na kůži), které byly používány jako chemické zbraně během první světové války.
Dva farmakologové - Louis Goodman a Alfred Gilman - začali studovat tyto sloučeniny v roce 1942 na žádost Ministerstva obrany Spojených států. Dva farmakologové zjistili, že sirné hořčice jsou látky, které byly příliš těkavé, aby mohly být použity v laboratorních studiích, takže nahradily atom síry (S) atomů síry atomem dusíku (N). Tímto způsobem získaly dusíkaté hořčice, které se vyznačovaly nižší volatilitou a větší stabilitou.
Nitrogenní hořčice byly prvními alkylačními činidly, která měla být studována pro možné použití při léčbě nádorů.
Typy alkylačních činidel
Alkylační činidla používaná při léčbě rakoviny lze rozdělit do tří kategorií v závislosti na tom, jak vykonávají svou činnost.
Klasická alkylační činidla
Klasická alkylační činidla jsou definována jako taková, protože ve své struktuře mají skutečné alkylační skupiny, které jsou vloženy do dvojitého řetězce DNA. Alkylační skupina je navázána na atom dusíku přítomný ve struktuře guaninu (jeden ze čtyř nukleotidů, které tvoří DNA).
Tato kategorie zahrnuje:
- Dusíkaté yperity, mezi nimi mecloretamin, melphalan, chlorambucil, estramustin, cyklofosfamid, ifosfamid a uramustin .
- Nitrosomočoviny, které zahrnují karmustin, lomustin a streptozocin .
- Alkylsulfonáty, mezi nimiž najdeme busulfan .
- Aziridiny, mezi nimiž se nachází thiotepa ( nebo tio-TEPA ) a jeho deriváty. Tato léčiva jsou obvykle považována za klasická alkylační činidla, ale někdy mohou být považována za nekonvenční alkylační činidla.
Sloučeniny, které působí jako alkylační činidla
Tyto sloučeniny neinterkalují pravou alkylovou skupinu v dvojvláknovém řetězci DNA, ale váží se na ni stejným způsobem jako se váží klasická alkylační činidla.
Komory platinových orgánů patří do této kategorie. Mezi nimi najdeme cisplatinu, karboplatinu, oxalylplatinu a satraplatinu .
Nekonvenční alkylační činidla
Tato činidla interkalují alkylovou skupinu uvnitř dvojité šroubovice DNA, ale na rozdíl od klasických alkylačních činidel je skupina vázána na atom kyslíku přítomný ve struktuře guaninu. Tato kategorie zahrnuje prokarbazin a triaziny (včetně dekarbazinu, mitozolomidu a temozolomidu ).
Aplikace
Alkylační činidla jsou široce používána při léčbě řady nádorů, včetně leukémií, lymfomů, karcinomů a sarkomů. Zdá se, že některé typy alkylačních činidel jsou selektivní pro specifické nádory. Zde je několik příkladů:
- Nitrosomočoviny se používají hlavně pro léčbu mozkových nádorů;
- Melphalan se používá u mnohočetného myelomu;
- Alkylsulfonáty se používají k léčbě chronické myeloidní leukémie;
- Thiotepa se používá k léčbě rakoviny prsu a vaječníků a papilárního karcinomu močového měchýře.
