genetických chorob

Pompeho nemoc (glykogenové onemocnění typu II): Co to je? Příčiny a terapie G.Bertelliho

všeobecnost

Pompeho nemoc (nebo onemocnění typu II glykogenu ) je vzácná dědičná porucha charakterizovaná nadměrnou akumulací glykogenu .

Poškození, které vyplývá z neschopnosti likvidovat tento glukózový polymer, je vyjádřeno především v játrech, myokardu a kosterních svalech, které procházejí progresivním oslabováním .

Pompeho choroba je způsobena genetickou aberací, která má za následek poruchu aktivity kyselého alfa-1, 4-glukosidasového enzymu ( GAA nebo kyseliny maltasy ) v lysozomech (intracelulární organely, kde degradace různých typů molekul).

Infantilní forma glykogenózy typu II vede k závažné formě kardiomegálie, která může způsobit smrt kardiorespirační dekompenzací v průběhu druhého roku života. U Pompeho nemoci s pozdním nástupem jsou však symptomy omezeny na sval a ve srovnání s variantou infantilní je progrese této progresivní myopatie relativně benigní.

co

Glykogen: klíčové body

  • Glykogen je hlavním rezervním polysacharidem v živočišných buňkách.
  • Glykogen je tvořen glukózovými podjednotkami a je akumulován jako zdroj depozit v cytosolu jater (kde je zvláště hojný), kosterního svalu a v menší míře ledviny.
  • Glykogen je používán tělem k podpoře krevního cukru během období hladovění, obvykle mezi jídly a během noci.

Co je to glykogenóza?

Glykogenóza je skupina vzácných onemocnění způsobená dědičným nedostatkem jednoho nebo více enzymů podílejících se na metabolismu glykogenu . Tyto stavy jsou doplněny přebytkem glykogenu v různých orgánech.

Pompeho choroba - glykogenóza typu II: co to je?

Pompeho nemoc je dědičný, chronický a progresivní patologický stav, charakterizovaný akumulací glykogenu uvnitř buněk nebo některých intracelulárních organel, jako jsou lysosomy.

Vzhledem k defektu enzymu, který je zodpovědný za degradaci glykogenu, tento akumulátor akumuluje a poškozuje srdce, svaly nohou a paží a dýchací orgány.

Pompeho choroba: synonyma a terminologie

Pompeho choroba se také nazývá onemocnění glykogenu typu 2 a patří do skupiny lysozomálních poruch skladování .

Synonyma této patologie jsou četná a zahrnují:

  • Nedostatek kyseliny alfa-1, 4-glukosidázy ;
  • Glykogenóza způsobená nedostatkem kyselé maltázy ;
  • Onemocnění typu 2 pro ukládání glykogenu (také označované jako: onemocnění typu glykogenu typu II ; onemocnění glykogenu, typ 2 nebo GSD, typ 2 );
  • Onemocnění glykogenu typu 2 .

příčiny

Pompeho choroba - glykogenóza typu II: jaké jsou příčiny?

Pompeho choroba je lysozomální skladovací porucha způsobená vrozeným nedostatkem lysozomálního enzymu - nazývaného alfa-1, 4-glukosidáza (nebo kyselý maltasa ) - obvykle zodpovědná za likvidaci glykogenu .

U onemocnění glykogenu typu II má tento enzymový defekt za následek:

  • Poruchy způsobené neschopností těla správně používat glukózu uloženou jako glykogen;
  • Změny způsobené akumulací glykogenu samotného v lysozomech (intra-lysozomálních) nebo mimo ně (extra-lysozomální).

Nedostatek enzymů na bázi Pompeho choroby je ve skutečnosti všudypřítomný, ale výsledné poškození je vyjádřeno především v určitých orgánech (včetně srdečního a / nebo kosterního svalstva).

Jak se přenáší Pompeho choroba?

  • Na bázi Pompeho choroby jsou některé mutace genu GAA, umístěné na chromozomu 17q23 .
  • Genový defekt je přenášen autosomálně recesivním způsobem : to znamená, že rodiče musí být „zdravými nosiči“ mutace a při každém těhotenství budou mít 25% riziko vzniku dětí trpících Pompeho chorobou, 50% pravděpodobností mít zdravé děti a 25% mít zdravé děti, které nejsou nositeli.
  • Patogenetické mutace glykogenózy typu II jsou heterogenní, proto je klinická prezentace onemocnění variabilní. Některé odchylky jsou častější než jiné. Výsledkem je v každém případě zhoršení normální aktivity lysozomálního enzymu, ze kterého vyplývá akumulace glykogenu.

Příznaky a komplikace

Pompeho choroba - glykogenóza typu II: jak se projevuje?

Pompeho choroba má komplexní a heterogenní klinickou prezentaci, která závisí na různé míře deficitu kyseliny alfa-1, 4-glukosidázy, pravděpodobně související s různými mutacemi genu GAA, který kóduje stejný enzym.

Typicky je onemocnění glykogenu typu II charakterizováno variabilním poškozením svalové tkáně (myokardu, kosterního svalstva a dýchání) a jater.

Snížení aktivity lysozomu obecně vede k deficitu svalové síly.

Dětinská forma

Infantilní forma Pompeho choroby se objevuje před 3 měsíci života s:

  • Hypotonie kosterního svalstva;
  • Rozšíření jazyka;
  • Obtížnost při sání a polykání;
  • Hypertrofická kardiomyopatie;
  • Progresivní hepatomegalie;
  • Duševní retardace.

Nejzávažnější jsou infantilní formy Pompeho choroby, které vedou k:

  • Kardiomegálie (dilatace srdce, která může způsobit smrt srdečním selháním);
  • Závažná svalová slabost, se zpožděným pořízením nebo regresí motorických schopností.

V nepřítomnosti léčby, v infantilních formách Pompeovy nemoci, smrt nastane před dvěma roky života, kvůli kardiorespirační dekompenzaci .

Pozdní nebo dospělá forma

V pozdních formách - tj. V každém věku po prvním roce života - na adolescentním nebo „dospělém“ nástupu glykogenózy typu II je progrese pomalá a následky jsou méně nepříznivé než infantilní, protože srdce je obecně ušetřeno.

Pompeho choroba postihuje především svaly, které jsou postiženy oslabením, které začíná od dolních končetin a končí dýchacími problémy .

Tato myopatie může postupem času vést k neschopnosti samostatně se pohybovat, zatímco ventilační kapacita je postupně ohrožena, což vede k selhání dýchání. Bez léčby musí mít pacienti s onemocněním glykogenu typu II buď asistovanou ventilaci, nebo tracheostomii.

poznámka

Pokud jde o klinický obraz, infantilní a pozdní forma představují dva extrémy Pompeho choroby. Mezi těmito dvěma variantami existuje široké spektrum intermediárních forem .

diagnóza

Jak se diagnostikuje glykogenóza typu 2?

Diagnóza Pompeho choroby je založena na klinickém pozorování a důkazu nedostatku enzymů. Zejména pro potvrzení podezření se enzymatická aktivita GAA měří v kultivovaných kožních fibroblastech, v lymfocytech nebo ve vzorku svalové biopsie:

  • U dětí s infantilní formou Pompeho choroby je aktivita kyseliny alfa-1, 4-glukosidázy prakticky nepřítomná;
  • V pozdní formě jsou nalezeny různé hladiny reziduální enzymové aktivity.

Genetická (včetně prenatální) analýzy může být dále provedena hledáním mutací v genu GAA . Včasná diagnóza může pomoci zlepšit kvalitu života pacientů.

Pompeho nemoc: diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika pozdní formy vzniká s dalšími příčinami myopatie.

Infantilní forma Pompeho choroby musí být rozlišena hlavně: \ t

  • Werdnig-Hoffmanova choroba (SMA typ 1);
  • Hypertrofická kardiomyopatie (idiopatická nebo metabolická).

Pompeho nemoc: je možná prenatální diagnostika?

Prenatální diagnostiku Pompeho choroby lze provést prostřednictvím:

  • Měření enzymatické aktivity na čerstvých choriových klcích do 12. týdne těhotenství;
  • Hledání genových mutací GAA na fetálních buňkách odebraných z plodové vody v 15. týdnu těhotenství.

V současné době toto onemocnění nepatří mezi choroby, na které se vztahuje novorozenecký screening (poznámka: dosud probíhají pilotní experimenty v některých oblastech, včetně Toskánska a Benátska).

léčba

Pompeho nemoc: jaké léčby jsou k dispozici?

Léčebné možnosti, které jsou v současné době k dispozici pro onemocnění glykogenu typu 2, jsou reprezentovány enzymovou substituční terapií : od roku 2006 Evropská unie povolila uvádění léčiva pro vzácná onemocnění na trh pro léčbu pacientů trpících Pompeho nemocí, alglukosidáza alfa . Prakticky, terapie zahrnuje periodické intravenózní podávání (jednou za dva týdny) biotechnologicky produkovaného enzymu rekombinantní cestou.

Další informace: Alglukosidáza alfa - Co to je, Pokyny a podmínky použití »

Enzymová substituční terapie je účinnější, pokud je podávána v raném stadiu onemocnění. Pokud jde o výsledky dosažené tímto přístupem, enzymová substituční terapie rekombinantním lidským GAA je velmi účinná při infantilní Pompeově nemoci, neboť významně prodlužuje přežití a snižuje kardiomyopatii. V některých pozdních formách může tento terapeutický přístup vést ke stabilizaci onemocnění.

Další možné zásahy

Léčba Pompeho choroby může zahrnovat symptomatickou léčbu a některá léčiva, která mohou zlepšit účinky enzymové substituční terapie.

Možnost využití genové terapie pro skladování glykogenu typu 2 je stále předmětem studie.