Duchennova svalová dystrofie

všeobecnost

Duchenneova svalová dystrofie ( DMD ) je genetická porucha, někdy zděděná, která ovlivňuje svaly. Pacienti ztrácejí svalový tonus v důsledku absence základního proteinu: dystrofinu .

Bohužel neexistuje žádný lék na Duchenneovu svalovou dystrofii. Současná léčba může zmírnit pouze symptomy a zpoždění progrese. Studie je však aktivní k nalezení specifické terapie.

Chromozomy

Pro pochopení Duchenneovy svalové dystrofie je nutný předpoklad, který popisuje soubor lidských chromozomů.

Každá buňka zdravé lidské bytosti obsahuje 23 párů chromozomů. Pár těchto chromozomů je sexuální, to znamená, že určuje pohlaví jedince; zbývajících 22 párů se místo toho skládá z autozomálních chromozomů . Celkově tedy lidský genom má 46 chromozomů.

CHROMOSOMÁLNÍ ZMĚNY

Každý pár chromosomů obsahuje určité geny .

Když se v chromozomu vyskytne mutace, gen může být defektní. Tento defektní gen následně exprimuje defektní protein.

Když se naopak počet chromozomů liší, hovoříme o aneuploidii . V tomto případě, místo dvou, chromosomy mohou být tři (trizomie) nebo jen jeden (monosomie).

SEXUÁLNÍ CHROMOSOMY

Sexuální chromozomy jsou nezbytné při určování pohlaví, muže nebo ženy. Žena má v buňkách svého těla dvě kopie tzv. Chromozomu X ; muž naopak představuje chromozom X a chromozom Y. Co se týče autozomálních chromozomů, také rodiče jsou zděděny od rodičů: kopii dává otec, druhý matka. Existuje několik genetických patologií způsobených pohlavními chromozomy. Představují buď změny v chromozomální struktuře, nebo změny v počtu chromozomů.

Co je to?

Duchennova svalová dystrofie ( DMD ) je dědičná genetická porucha, která oslabuje svaly těla, které jsou zodpovědné za pohyb. V lékařství se tato svalová slabost nazývá hypostenie .

I když se pacient narodil s DMD, objevuje se v raném dětství, ve věku od 2 do 5 let. Na začátku jsou symptomy mírné a snesitelné; v průběhu let se však stávají vážnějšími a oslabujícími: také se účastní hladké svaly dýchacích cest a oběhového systému.

JAKÉ JSOU DOSTUPNÉ SVĚTY?

Cíle Duchenneovy svalové dystrofie jsou dobrovolné svaly dolních a horních končetin, které mají část (proximální zavedení) umístěnou blízko trupu. Přesněji řečeno, jsou to svaly, které se vyvíjejí kolem kyčlí (čtyřhlavý sval, ileopsoas, hýždě apod.) A na ramenou (deltoidní, prsní, subkapulární atd.).

První svalové deficity se objevují v dolních končetinách. Teprve později vznikají i na vyšších.

epidemiologie

Výskyt Duchenneovy svalové dystrofie je asi jeden z každých 3 500 novorozenců. V Itálii je postiženo asi 20 000 lidí.

Existuje několik forem dystrofie, ale DMD je nejčastější.

Ovlivňuje hlavně mužský sex. Tato choroba se však vyskytuje iu některých žen. Důvod bude vysvětlen v kapitole o příčinách.

příčiny

Příčinou Duchenneovy svalové dystrofie je genetická mutace ovlivňující pohlavní chromozom X. V tomto chromozomu se nachází dystrofinový gen, esenciální svalový protein. Genetická mutace určuje úplnou absenci dystrofinu ve svalové tkáni.

DYSTROFIN

Dystrofin je protein obsažený v buňkách, které tvoří svalové vlákno . Provádí různé funkce, zejména:

• Spojuje membránu svalového vlákna, sarkolemma, s buněčnou membránou a extracelulární matrix.
• Reguluje pohyby iontů vápníku uvnitř buňky (NB: vápník je zodpovědný za svalovou kontrakci).

V nepřítomnosti dystrofinu proto tyto procesy selhávají a svalová buňka prochází smrtelným oxidačním stresem .

PATOLOGIE A PATOLOGICKÁ ANATOMIE

Obrázek: dystrofin uvnitř svalu . Z webu: actionduchenne.org

Co se přesně děje uvnitř svalové buňky ( myocyt ) bez dystrofinu?

Ovládání vápníku je ztraceno a pro jeho následky jsou mitochondrie . Buněčné membrány se na druhé straně stávají křehčí a snadněji se zlomí. Tyto události vedou ke smrti ( nekróze ) svalové buňky.

Navíc mechanismus pro opravu a výměnu buněk není dostatečně rychlý, a proto je pozorováno postupné zhoršování situace.

To vše vede ke ztrátě svalových vláken, která je pozorována u pacientovy hypostenie a nahrazení myocytů pojivovou tkání ( fibrózou ) a tukovými buňkami . Pacient v tomto stavu vykazuje některé oteklé svaly: zodpovědné jsou pojivové a tukové tkáně. To se nazývá pseudohypertrofie .

Genetika

Proč Duchenneova svalová dystrofie postihuje hlavně mužský sex?

Žena má dva chromozomy X. Pokud je pouze jeden ze dvou chromozomů mutován a nevytváří dystrofin, zasáhne další chromozóm X, ten je stále zdravý, což kompenzuje nedostatky prvního chromozomu.

Místo toho má člověk ve svých buňkách pouze jeden chromozom X. Pokud je tento chromozom mutován, neexistuje žádný alternativní zdroj dystrofinu, ze kterého by se měl kreslit. Proto tento základní protein zcela chybí a vyskytují se svalové poruchy.

Dokonce i některé ženy s pouze jedním mutovaným chromozomem X mají ve skutečnosti poruchy podobné těm, které mají lidé. Přesný důvod je v současné době studován.

VNITŘNOST A PŘENOS

Duchennova svalová dystrofie patří do kategorie genetických onemocnění, jejichž dědičnost je vázána na chromozom X.

Žena, s mutovaným chromozomem X, se nazývá zdravým nositelem onemocnění. To znamená, že může mít normální život a mít děti po vstupu do zdravého člověka. Děti však mohou zdědit mutovaný chromozom X a:

• Pokud jsou muži, mají 50% šanci, že se narodí buď nemocní, nebo zdraví.
• Jsou-li ženy, mají 50% šanci, že se narodí nebo jsou zdravými nebo zdravými nositeli.

Obrázek: Svazek zdravého nositele Duchenneovy svalové dystrofie a zdravého muže. Děti mají 50% šanci zdědit mutovaný chromozom X. Žena může být zdravá nebo zdravá nositelka; muž může být zdravý nebo nemocný. Z webu: fsrmm.ch

Pozn .: uvažuje se pouze o spojení mezi nositelkou a zdravým člověkem, protože nemocný člověk s DMD není v pozici, kdy by měl normální život.

Je matka vždy zdravá?

Díky moderním genetickým testům jsme zjistili, že přibližně polovina rodičů DMD pacientů nemá žádné chromozomální abnormality.

Kdy se tedy mění chromozom X u dětí?

Hypotéza je taková, že spontánní mutace se vyskytuje v mateřském oocytu nebo během embryonálního vývoje plodu.

příznaky

Chcete-li se dozvědět více: Symptomy DMD

Duchenneova svalová dystrofie způsobuje oslabení ( hyposthenia ) a atrofii dobrovolných svalů, které vycházejí z trupu a umožňují pohyb dolních a horních končetin.

První příznaky se objevují mezi 2. a 4. rokem života. Poté se stav zdraví postupně zhoršuje.

Na začátku má pacient potíže s chůzí a spuštěním. Později se také snaží pohybovat rukama a krkem. Mezi 10 a 20 lety hypostenie postupuje a postihuje téměř všechny svaly, včetně nedobrovolných hladkých.

Konečně, i když jsou méně časté, mohou vzniknout kognitivní / behaviorální deficity.

PROBLÉMY S MOTOREM

Charakteristické motorické projevy jsou:

• Zpoždění prvních kroků (Pozn .: může se vyskytnout iu zdravých dětí)
• Obtížnost chůze, běhu, skákání a lezení, hypostenie dolních končetin
• Procházka je houpací, podobná husí. Nazývá se "anserina" nebo "naklápěcí" chůze
• Hypostenie svalů horních končetin a krku
• Obtížné vstávání ze země. Pacient "leze" na sebe, opírá se o horní končetiny a kolena ( znamení Gowera )
• Zvětšená telata kvůli pseudohypertrofii
• Skolióza a bederní hyperlordóza, pro hypostenii svalů kyčle
• Smlouvy z důvodu dlouhodobé nehybnosti

Tváří v tvář těmto příznakům je pacient omezen na invalidní vozík. Použití invalidního vozíku může začít již v pubertě.

KOGNITIVNÍ PORUCHY

Pacienti s DMD trpí v některých případech deficitem kognitivních funkcí a poruch chování. Nejběžnější jsou dyslexie a porucha pozornosti s hyperaktivitou ( ADHD ).

KOMPLIKACE

Symptomatický obraz pacientů s DMD začíná být ve věku 8-10 let komplikován.

Hypostenie ovlivňuje všechny svaly těla, včetně nedobrovolných hladkých. Dýchací svaly jsou oslabeny, myokard (srdeční sval), žvýkačky atd. Účinky těchto komplikací jsou dramatické: pacient dýchá obtížně a nemůže se živit.

Pomalu se proto motorické schopnosti postupně snižují a nucená nehybnost, která z ní vyplývá, určuje osteoporózu a různé kloubní poruchy. Ve věku 20 let jsou pacienti již silně oslabeni a „fyzicky“ křehčí.

Následující tabulka shrnuje hlavní komplikace Duchennovy svalové dystrofie:

diagnóza

První diagnóza Duchenneovy svalové dystrofie může být založena na pozorování výše uvedených charakteristických znaků: ve skutečnosti je pacientův „anserinův“ chod a jak se z něj vynořuje (Gowerův znak) příznaky hypostenie na úrovni dolní končetiny.

Existuje také několik laboratorních testů, jejichž výsledek je třeba považovat za velmi spolehlivý.

Skládají se z:

• Krevní testy
• Svalová biopsie
• elektromyografie
• Genetické testy

ZKOUŠKY KRVÍ

Enzym, kreatin kináza (CK) je obsažena v krvi. Zdá se, že pacienti s DMD mají velmi vysoké dávky kreatinkinázy, 10 až 100krát vyšší než obvykle. Naopak nezměněné hladiny enzymů vylučují Duchennovu svalovou dystrofii. Jedná se tedy o spolehlivý test, i když je třeba upřesnit, že jakákoliv svalová dystrofie, a to nejen DMD, způsobuje zvýšení kreatinkinázy.

MUSCULAR BIOPSY

Dalším krokem testu kreatin kinázy je svalová biopsie . Ve skutečnosti analýza vzorku svalové tkáně nám umožňuje poznat buňky, které ji tvoří, stav svalových vláken a hladiny dystrofinu. Část svaloviny se provádí v lokální anestezii.

Jaké vlastnosti musí mít biopsie, aby se potvrdila diagnóza DMD?

• Úplná absence dystrofinu (nízké hladiny charakterizují jiné formy svalové dystrofie).
• Přítomnost fibro-adipózní tkáně místo svalové tkáně (znak pseudohypertrofie).
• Degenerovaná svalová vlákna.

elektromyografie

Elektromyografie se používá k vyhodnocení akčních potenciálů, které spouštějí svalovou kontrakci. Princip, na kterém je toto instrumentální zkoumání založeno, je poněkud komplikovaný. Stačí uvést, že se používají povrchové elektrody, které měří kapacitu dýchacích svalů.

GENETICKÉ TESTY

Genetické testy ukazují možné mutace genetického materiálu (DNA), který tvoří chromozomy. Mohou být prováděny na pacientově krevním vzorku nebo před narozením na vzorku plodové vody.

V prvním případě se provede jednoduché a rychlé stažení.

V druhém případě je výhoda prenatální diagnostiky kompenzována nebezpečím pro zdraví plodu spojeným s zákrokem.

léčba

Bohužel neexistuje specifická léčba Duchenneovy svalové dystrofie.

Léčba doposud spočívá pouze v kontrole popsaných symptomů, aby se zlepšil život pacientů s DMD. V současné době jsou testovány některé terapeutické přístupy založené na metodách molekulární biologie.

Kontrolovat příznaky Duchennesovy svalové dystrofie znamená:

• Podporovat motorickou aktivitu pacienta a zpomalit svalovou slabost, a to i pomocí:
• Fyzioterapie a ortopedické pomůcky
• Steroidní léky
• Včasně ošetřujte účinky respiračních, srdečních, trávicích a osteoartikulárních komplikací

ČINNOST? MOTORIA A REHABILITACE

Oba jsou zásadní, pokud chceme zpomalit atrofii a oslabení svalů.

Povzbuzení pacienta, aby se co nejvíce pohybovalo, slouží k udržení svalového tonusu a prevenci některých komplikací. Ve skutečnosti, fyzické cvičení chrání před osteoporózou, zácpou a skoliózou.

Neustálá fyzioterapie, posturální výchova a používání speciálních šle chrání alespoň částečně pohyblivost kloubů, šlach a svalů.

DROGY

Pacienti s DMD užívají perorální steroidy (nebo kortikosteroidy ) k udržení svalové hmoty a síly. Tato léčba začíná ve věku 5-8 let. Bez tohoto předpokladu se svaly setkají velmi rychle s degenerací. Nejčastěji používané steroidy jsou prednisolon a deflazacort .

Pozn .: jeden z vedlejších účinků steroidů má nadváhu . Pacienti s DMD však postupně ztrácejí svalový tonus, proto jsou obvykle velmi "tenké".

ZPRACOVÁNÍ KOMPLIKACÍ A PREVENCE

Respirační a srdeční komplikace jsou nejdramatičtějšími důsledky Duchenneovy svalové dystrofie, protože vážně ohrožují život pacienta. Proto byla vyvinuta terapeutická a preventivní protiopatření. Tyto léky se skládají z očkování, které chrání před virovými infekcemi dýchacích cest, léky a přenosnými dýchacími přístroji .

Pro osteoartikulární komplikace byly již zmíněny přínosy motorické aktivity. K tomu se přidávají léčby založené na vitamínových doplňcích a chirurgii.

Konečně, zažívací poruchy mohou také vyžadovat menší operaci a použití některých léků, které usnadňují trávení.

Následující tabulka ukazuje léčebná a preventivní opatření nejčastějších komplikací.

prognóza

Duchennova svalová dystrofie významně ovlivňuje délku a kvalitu života pacientů. Kolem 10 let už potřebujete invalidní vozík; u 20, dýchací a srdeční komplikace jsou více než pokročilý a často vést k smrti. Prognóza proto není nikdy pozitivní.

Pokroky v oblasti medicíny a fyzioterapie však prodloužily délku života pacientů. Průměrná délka života jednotlivce s DMD je 27-30 let. Existují však výjimky. Někteří pacienti ve skutečnosti dosahují 40-50 let. To závisí na několika faktorech, jako jsou: závažnost DMD (odlišná od pacienta k pacientovi), rodinná péče a včasná léčba komplikací.

Výzkum

Pochopení mechanismů, které způsobují onemocnění, má velkou pomoc při testování nových terapií. Několik výzkumných skupin po celém světě (včetně Itálie) podrobně studuje Duchenneovu svalovou dystrofii, aby vyvinuly účinnější terapeutické přístupy než ty současné.

V současné době (březen 2014) pocházejí slibné výsledky:

• Výzkum týkající se zlepšení léčby steroidy . Vyhodnocuje se nejúčinnější typ a dávka steroidů pro udržení svalového tonusu a síly.
• Genová terapie, nazvaná " exon skipping ". Jedná se o konkrétní molekulárně biologickou techniku ​​schopnou obnovit syntézu dystrofinového proteinu. Experimentování dosáhlo lidské fáze.
• Buněčná terapie založená na použití kmenových buněk . Experiment je ve stádiu zvířat.
• Farmakologické zkoušky . Vyhodnocuje se několik léčiv, nejznámější je PTC124 . Experimenty jsou ve fázi zvířat.

Je nutné počkat ještě několik let, než se dozvíte o účinné účinnosti těchto terapií. Cílem výzkumníků je nahradit současnou léčbu, která pouze zmírňuje symptomy, specifickým lékem na Duchenneovu svalovou dystrofii.