Během folikulární fáze ovariálního cyklu jsou růst a diferenciace folikulů procesy podrobené jemné a přesné rovnováze mezi hladinami cirkulujících hormonů a produkcí jejich receptorů ve folikulárních buňkách. Pokud se hladiny cirkulujících hormonů a vzhled jejich receptorů shodují, může pokračovat vývoj folikulů; naopak, pokud tento stav není dosažen, folikuly procházejí degenerací a tvorbou atretických těl vaječníků.
Hormonální regulace je základním mechanismem pro kontrolu ovariálního cyklu.
Existuje pět hormonů, které se účastní složitého procesu pozitivní a negativní zpětné vazby k regulaci folikulogeneze:
- Gonadotropin uvolňující hormon (GnRH) vylučovaný hypotalamem
- folikuly stimulující hormon (FSH)
- luteinizační hormon (LH)
- estrogen
- progesteron
Hormony produkované hypofýzou (FSH a LH) a hormony produkované vaječníkem (estrogen a progesteron) mají antagonistické účinky (negativní zpětnovazební kontrola).
Současně, aby se transformovala kontinuální produkce primárních folikulů do periodického fenoménu ovulace, musí zasáhnout minimálně dva pozitivní mechanismy zpětné vazby:
- antrální fáze: exponenciální produkce estrogenů;
- preovulační fáze: exponenciální produkce FSH a LH.
Oogeneze a vývoj folikulů
Folikuly stimulující hormon ( FSH ) je proteinový hormon, který je vylučován předním lalokem hypofýzy a působí na gonády. Sekrece FSH začíná zvyšovat v posledních dnech menstruačního cyklu a je vyšší během prvního týdne folikulární fáze. Zvýšené hladiny FSH umožňují nábor přibližně 10 folikulů v antrální fázi (Graaf folikuly) pro vstup do menstruačního cyklu. Tyto folikuly, vyvolané folikulogenezí, jsou v konkurenci mezi sebou o nadvládu (během ovulace bude uvolněno pouze jedno zralé vajíčko).
Hormon FSH se váže na receptory buněk granulosy, podporuje jejich růst a proliferaci, což způsobuje zvýšení velikosti samotných folikulů. Stejný hormon navíc indukuje expresi receptorů pro luteinizační hormon (LH) na membráně buněk granulosy ve vyvíjejících se folikulech.
Pod vlivem FSH jsou aktivovány enzymy estrogen syntáza a cytochrom P450, které stimulují buňky granulosy sekrecí estrogenů.
Toto zvýšení hladiny estrogenů stimuluje produkci hormonu uvolňujícího gonadotropin ( GnRH ), který indukuje uvolňování gonadotropinů FSH a LH z předního laloku hypofýzy, které mají stimulační účinek na růst folikulu.
Luteinizační hormon ( LH ) má následující účinky:
- aktivuje syntézu androgenů buňkami theca (vnější vrstva buněk granulosy). Vylučované androgeny pak vedou k přeměně buněk granulosy na estrogeny;
- stimuluje proliferaci, diferenciaci a sekreci folikulárních buněk theky;
- zvyšuje expresi LH receptorů na membráně buněk granulosy.
Zvýšený estrogen
Dva nebo tři dny před tím, než se hladiny LH začnou zvyšovat, obvykle kolem sedmého dne cyklu, se jedna z rekrutovaných folikulů jeví jako dominantní.
Estrogeny mají negativní zpětnovazební účinek na hypotalamus a na přední lalok hypofýzy: dominantní folikul vylučuje estrogen ve velkých množstvích na takovou úroveň, že produkce GnRH je potlačena, což následně inhibuje sekreci LH a FSH.
Tento pokles produkce hormonů LH a FSH vede k atresii (smrti) většiny dominantních folikulů.
Během počáteční a mezistupňové fáze folikulární fáze estrogeny podporují různé fyziologické změny v celém těle, včetně změn v prostředí dělohy, které jsou charakteristické pro proliferační fázi.
Stejné hormony také podporují změny, které připraví tělo na následující menstruační cyklus:
- během celé folikulární fáze zvyšování hladiny estrogenu v krvi stimuluje tvorbu nové endometriální vrstvy a myometria dělohy;
- indukují expresi progesteronových receptorů na endometriálních buňkách a pomáhají endometriu reagovat na zvyšující se hladiny progesteronu během pozdní proliferační fáze a během luteální fáze.
Pico LH a ovulace
Při nízkých koncentracích estrogeny inhibují gonadotropiny, zatímco ve vysokých koncentracích stimulují jejich uvolňování. V pozdní folikulární fázi se produkce estrogenů exponenciálně zvyšuje, což ovlivňuje sekreční aktivitu hypotalamu a předního laloku hypofýzy a vede ke stimulaci sekrece luteinizačního hormonu (LH).
Tyto události určují pozitivní zpětnovazební obvod: zvyšují se hladiny LH, dále je stimulována sekrece estrogenů, takže je dále podporováno uvolňování luteinizačního hormonu. Sekrece LH se dramaticky zvyšuje, což má za následek vzestupnou fázi plazmatických hladin LH (pre-ovulační LH pík). Pod vlivem vrcholu LH se nejprve stimuluje endokrinní aktivita buněk theky a pak se postupně vypne. V tomto okamžiku LH hormon způsobuje, že tyto buňky syntetizují progestogenové hormony.
Tyto změny v endokrinní aktivitě jsou doprovázeny obnovením meiózy a dozráváním cytoplazmy oocytu, kulminující ovulací.
