Funkce aromatázy
Aromatáza je enzymatický systém zodpovědný za přeměnu androgenů, typicky mužských pohlavních hormonů, na estrogeny, které jsou místo toho charakteristické pro ženský organismus. Jak nám samotný název připomíná, aromatáza má schopnost aromatizovat první kruh androgenového uhlíku (kruh A) oxidací a následnou eliminací methylové skupiny.
Jak estrogeny, tak androgeny se nacházejí - i když ve velmi odlišných koncentracích a proporcích - u obou pohlaví, kde mají významné fyziologické role. Jsou proto typické, ale ne výlučně jednoho pohlaví.
U savců jsou všechny steroidní hormony, včetně androgenů a estrogenů, syntetizovány z cholesterolu. Při zkoumání různých stadií steroidogeneze můžeme vidět, jak je vylučování androgenů a estrogenů vzájemně závislé; tyto jsou ve skutečnosti syntetizovány z androgenů.
Androgeny proto mohou být považovány za estrogenní hormony.
Různé kroky steroidogeneze jsou regulovány řadou enzymů, jejichž koncentrace a aktivita je limitujícím krokem různých biochemických kroků. Již jsme viděli, jak enzym aromatázy, kódovaný genem CYP19, je schopen provádět konverzi androgenů na 19 atomech uhlíku (androstendion a testosteron) na estrogeny na 18 atomech uhlíku (v estronu a estradiolu).
V endoplazmatickém retikulu buněk, ve kterých je exprimována, je aromatáza enzymatický komplex skládající se ze dvou složek: aromatázy cytochromu P450 (aromatázy P450) a reduktázy flavoproteinu (NADPH) cytochromu P450.
Reduktáza cytochromu P450 obsahuje hemovou skupinu a vazebné místo pro steroidy; v přítomnosti molekulárního kyslíku a NADPH katalyzuje řadu koncentrovaných reakcí, které vedou k tvorbě A-fenolického kruhu estrogenů, zatímco reduktáza NADPH-cytochromu P450 je zodpovědná za přenos redukčních ekvivalentů z NADPH na cytochrom P450.
Pro každý mol syntetizovaného androgenu jsou zapotřebí 3 moly 02 a 3 moly NADPH.
Transkripce genu aromatázy, stejně jako exprese samotného enzymu, se vyskytuje ve velkém počtu tkání, jako je gonadal (varlata a vaječník), endometriální, tuková, svalová, jaterní, mozková a piliferní ( aromatáza je v rozporu s vypadáváním vlasů a růstem vlasů), pojivem a placentou.
Inhibitory aromatázy
U žen v plodném věku je vaječník největším producentem estrogenů. U mužů a po menopauze jsou tyto hormony na druhé straně produkovány převážně z periferní konverze androgenů aromatázou. Vzhledem k tomu, že se jedná o enzym charakteristický pro tukovou tkáň, jsou nižší hladiny testosteronu u obézních mužů ve srovnání s normální hmotností uvedeny ve vztahu k větší aktivitě aromatáz. Není překvapující, že vysoké koncentrace estrogenu u mužů jsou typicky doprovázeny snížením fertility, gynekomastie a erektilní dysfunkce. Příliš vysoké hladiny estrogenů jsou však u žen nebezpečné, protože je to známý a dokumentovaný rizikový faktor pro mnoho forem rakoviny prsu. Vzhledem k tomu, že rakovinné buňky potřebují pro svou proliferaci estrogen, jedním z nejrozšířenějších terapeutických přístupů je zbavit je takové podpory. Z tohoto důvodu může být tento výsledek u menopauzálních žen dosažen pomocí inhibitorů aromatázy (Anastrozol - Arimidex ®, Letrozolo - Femara ®, Exemestano - Aromasin ®). Tyto léky jsou nelegálně používány také v oblasti sportu, zejména v kulturistice, aby se předešlo tomu, že anabolické steroidy užívané k dopingu budou rychle přeměněny na estrogen pro udržení homeostázy; tato přeměna je nežádoucí událostí, protože podporuje zadržování vody, má tendenci zvyšovat mastné usazeniny a může způsobit gynekomastii. Vždy s cílem zvýšení plazmatických hladin endogenních nebo případně exogenních testosteronů mohou být inhibitory aromatázy také použity v prevenci a léčbě andropauzy.
