Inhibitory Β-sekretázy
Jak je popsáno výše (viz předchozí článek), proteolytická degradace Ap prekurzorového proteinu (APP) je zprostředkována β-sekretázou, která se účastní prvního průchodu amyloidogenní dráhy (později jsme pozorovali, že γ-sekretas interaguje). Proto p-sekretáza také představuje potenciální terapeutický cíl. V současné době se zkoumají dva léky používané k léčbě diabetes mellitus 2. typu, roglitazon a pioglitazon pro mírnou až středně závažnou Alzheimerovu chorobu, ačkoli klinické studie dosud neprokázaly příznivé účinky. Konkrétně rosiglitazon, lépe známý jako Avandia®, je orální hypoglykemické činidlo, které stimuluje receptor PPAR-y (peroxisomeproliferativně aktivovaný receptor-y). Při Alzheimerově chorobě je Avandia schopna podporovat snížení hladin Ap42 (jednoho z fragmentů, které jsou tvořeny proteolytickým štěpením APP uvedeným v kapitole o patogenezi Alzheimerovy choroby). V malé studii s jedinci s mírnou Alzheimerovou chorobou pacienti, kteří dostávali Avandii, vykazovali vyšší hladiny kognitivních výkonů než placebo skupiny po 4 až 6 měsících léčby. Je třeba poznamenat, že diabetes mellitus 2. typu, metabolismus inzulínu a Alzheimerova choroba jsou spojeny několika způsoby. Ve skutečnosti epidemiologické studie ukázaly, že existuje zvýšené riziko vzniku Alzheimerovy choroby u jedinců s diabetes mellitus 2. typu, přičemž analýza nežádoucích účinků ukázala, že klinická studie prováděná u jedinců s Alzheimerovou chorobou ukázala, že rosiglitazon je dobře snášen, ve skutečnosti se četnost nežádoucích účinků v léčebných skupinách nelišila od frekvence pozorované ve skupině s placebem. Mezi nejvýznamnější vedlejší účinky spojené s užíváním rosiglitazonu byly hlášeny edémy. Rosiglitazon je však lék, který je předmětem vyšetřování na jeho vedlejší účinky na kardiovaskulární systém. Z tohoto důvodu po přezkoumání agenturou EMA (Evropská agentura pro léčivé přípravky) zakázala AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky) prodej všech specialit obsahujících rosiglitazon v Itálii. Ve Spojených státech však zůstává na trhu, ale podléhá značným omezením. Další agonista PPAR-y, pioglitazonu, lépe známý pro jeho obchodní název Actos®, je testován jako potenciální lék při Alzheimerově chorobě. Ve srovnání s rosiglitazonem má pioglitazon méně nežádoucích účinků na kardiovaskulární systém. Zdá se však, že tento lék je spojen s rakovinou močového měchýře, a proto byl v některých zemích, včetně Francie, vysazen, zatímco v jiných zemích jeho užívání podléhá omezením na předpis a použití.
Stimulátory alfa-sekretázy
Před popisem některých léků, které působí jako stimulátor α-sekretáz, stojí za zmínku, že alfa-sekretáza je součástí alternativní metabolické dráhy APP (Amyloid Precursor Protein), nazývané ne-amyloidogenní cesta. Tímto způsobem je APP degradován alfa-sekretázou, která následně vede k tvorbě rozpustného N-terminálního fragmentu a transmembránového C-terminálního fragmentu. Následně je tato látka degradována y-sekretázou ve dvou dalších netoxických fragmentech.
Bylo prokázáno, že dva proteiny, ADAM 10 a ADAM 17, které patří do skupiny metaloproteináz a disintegrinu, jsou zodpovědné za aktivitu a-sekretázy. Stimulace a-sekretázy a následná podpora ne-amyloidogenní dráhy APP představuje další potenciální terapeutickou strategii založenou v současné době na použití agonistů muskarinových receptorů typu M1, popsaných dříve. Etazolát byl lékem schopným stimulovat a-sekretázu. Působí jako modulátor receptoru kyseliny y-aminomáselné (GABA).
Je známo, že s progresí Alzheimerovy choroby je podstatně snížen proteolytický řez, ke kterému dochází alfa alfa-sekretázou na úrovni prekurzorového proteinu amyloidu (APP), s následným zvýšením kognitivního poškození. Toto štěpení APP se vyskytuje v segmentu Ap, čímž se zabraňuje tvorbě amyloidogenních fragmentů a místo toho vede k tvorbě sAPPa, rozpustného fragmentu, který je neurotrofní a prokognitivní. V některých studiích bylo pozorováno, že nízké koncentrace etazolátu stimulují tvorbu sAPPa v neuronech zvířecích modelů, což ukazuje, že etazolat je také neuroprotektivní lék.
Protizánětlivé látky
NSAID (nesteroidní protizánětlivé léky). Bylo pozorováno, že NSAID mají potenciální inhibiční aktivitu vůči produkci toxických fragmentů Ap, ale mohou také působit proti zánětlivým procesům spojeným s Alzheimerovou chorobou, jako je aktivace komplementu, exprese chemokinů, produkce cytokinů a oxidu dusnatého. Proto mohou NSAID také vykazovat ochranný účinek vůči Alzheimerově chorobě, a to jak snížením produkce Ap42 (toxického) fragmentu, tak inhibicí prozánětlivých mechanismů, které také zahrnují aktivaci astrocytů a mikroglií. V některých pozorovacích studiích bylo pozorováno, že jedinci užívající NSAIDs vykazují snížené riziko Alzheimerovy choroby, i když to souvisí s trváním léčby a zvažuje, v jakém stadiu života byli užíváni. Mezi NSAID, které byly analyzovány v primární prevenci Alzheimerovy choroby, patří naproxen a celekoxib . Tyto dva léky však nevedly ke zlepšení kognitivních funkcí u starších pacientů. Dále bylo také prokázáno, že použití celekoxibu zvyšuje kardiovaskulární riziko, takže jeho užívání bylo přerušeno v raných stadiích. Ibuprofen byl také testován na prevenci Alzheimerovy choroby, ale jeho použití neprokázalo významné zlepšení kognitivního výkonu.
Sloučeniny, které působí na protein tau
Tau protein je zodpovědný za tvorbu neurofibrilárních spletů, což jsou patognomické rysy, spolu s akumulací p-amyloidních plaků Alzheimerovy choroby. Za normálních podmínek je tau součástí neuronálního cytoskeletu. Abnormální a nadměrná fosforylace tohoto proteinu podporuje jeho agregaci ve spárovaných dvojitých šroubovicových vláknech, které se akumulují na intracelulární úrovni tvořící neurofibrilární spleti. Ty podporují cytoskeletální degeneraci a smrt neuronů. V současné době potenciální sloučeniny, které působí proti hromadění hyperfosforylovaného proteinu tau, zahrnují inhibitory kinázy, které podporují fosforylaci. Tyto kinázy zahrnují GSK-3 (glykogensynthase kynase-3) a CDK-5 (cyklin-dependentní kináza-5). Dosud však bylo na lidech testováno jen málo látek patřících do této třídy sloučenin. Mezi molekulami schopnými inhibovat GSK-3 existuje například hydrochlorid lithný, který se používá pro některé duševní poruchy. Pokud jde o Alzheimerovu chorobu, bylo pozorováno, že chronické podávání lithia indukuje snížení hyperfosforylace proteinu tau a také vede ke zlepšení kognitivního výkonu.
Kyselina valproová, další lék, byla také schopna inhibovat GSK-3. Obecně se kyselina valproová používá při léčbě epilepsie, ale v poslední době skupina anglických vědců předpokládala, že tato sloučenina je schopna zvrátit počáteční stadia Alzheimerovy choroby. Po sérii experimentů provedených na zvířecích modelech, které ukázaly, jak podávání kyseliny valproové zlepšilo paměť a vedlo ke snížení tvorby plaků, začala vědecká obec také experimentovat s jedinci trpícími Alzheimerovou chorobou.
Další zajímavou sloučeninou se zdá být methylenová modř, sloučenina dobře známá v laboratorní praxi, protože se obecně používá jako buňka a barvivo tkáně. V lékařské praxi, na druhé straně, jeho použití souvisí s vředy v ústech a cystitidou, zatímco v kuchyni se používá jako barvivo. Bylo pozorováno, že orální podání methylenové modři, známé pod obchodním názvem Rember®, zpomaluje zhoršení paměti u jedinců s Alzheimerovou chorobou.
Zdá se tedy, že methylenová modře má anti-tau vlastnosti, zabraňující tvorbě neurofibrilárních spletů způsobených abnormální fosforylací proteinu tau, a když je podávána jedincům trpícím Alzheimerovou chorobou, indukuje stabilizaci neuronální degenerace.
