všeobecnost
Tolerance a odolnost vůči drogám jsou různé jevy, ale sdílejí pokles terapeutického účinku daného léku.
Zatímco u pacienta, který užívá lék, se vyvíjí tolerance, rezistence na léky se obvykle vztahuje k necitlivosti, která se vyvíjí v patogenních mikroorganismech (jako jsou například bakterie a viry) a v rakovinových buňkách protiinfekčních léčiv (antibiotik)., antivirotika) a protinádorová léčiva. I přes tento rozdíl, v obou případech - pro dosažení žádoucího terapeutického účinku - by byly nezbytné dávky léku vyšší než dávky obvykle podávané a / nebo tolerované. Zvýšení dávky léku není samozřejmě vždy možné; naopak, v některých případech je dokonce kontraindikován vzhledem k riziku dosažení toxické dávky.
V průběhu článku budou popsány hlavní charakteristiky a příčiny fenoménů tolerance a rezistence vůči lékům, s některými náznaky o strategiích, které mohou být zavedeny do praxe, aby se zabránilo jejich výskytu.
Drogová tolerance
Drogová tolerance: Co je to?
Tolerance léčiva může být definována jako snížení terapeutické účinnosti daného léčiva po opakovaném nebo nepřetržitém podávání.
V tomto ohledu je nutné upřesnit, že v zásadě existují dva typy tolerance: chronická nebo dlouhodobá tolerance a akutní nebo krátkodobá tolerance . V tomto článku se budeme zabývat především dlouhodobou tolerancí; zatímco pro to, co se týká krátkodobé tolerance, viz čtení příslušného článku: Tachyfylaxe.
Charakteristika dlouhodobé tolerance léčiv
Dlouhodobá tolerance má následující hlavní rysy:
- To může být způsobeno mnoha léky, ale ne všemi. V tomto ohledu se mezi léky, které mohou vyvolat dlouhodobou toleranci, zmiňují benzodiazepiny, barbituráty a opioidní léky (například morfin).
- Může se vyvíjet pouze pro některé akce, které droga užívá. Například morfin je látka schopná vyvolat dlouhodobou toleranci; tento jev se však vyvíjí pouze v důsledku analgetického účinku morfinu, ale ne kvůli jiným účinkům (také kolaterálním) vyvolaným lékem, jako je respirační deprese a miosis.
- Může se také vyskytovat v izolovaných orgánech, tkáních nebo buňkách.
- Obecně po zmizení drogy zmizí .
Příčiny vývoje drogové tolerance
Dlouhodobá tolerance vůči lékům je formou tolerance, která se projevuje po pokračujícím užívání daného léčiva v čase. Jinými slovy, je to tolerance, která se může vyvíjet směrem k určité aktivní složce po chronickém podávání léků, které ji obsahují.
Příčiny vzniku tohoto typu tolerance nejsou vždy známy, ale mezi mechanismy, které mohou tento jev vyvolat, připomínáme:
- Adaptační procesy, ke kterým dochází v těle po nepřetržitém vystavení léku.
- Snížená afinita vazby mezi léčivem a biologickým cílem (receptorem).
- Snížení počtu receptorů, na které by se léčivo mělo vázat, aby se dosáhlo terapeutického účinku.
- Zvýšený metabolismus léků (například indukcí jaterních enzymů - jako je cytochrom P450 - zapojených právě do metabolismu léčiv a látek).
Klasifikace různých forem tolerance
V závislosti na mechanismech, které vedou k rozvoji tolerance, je možné rozlišovat:
Farmakodynamická tolerance
Vzhled farmakodynamické tolerance je považován za výsledek řady adaptačních procesů, ke kterým dochází po chronické expozici léku . Aby se dosáhlo požadovaného terapeutického účinku u pacientů, u kterých se rozvinula farmakodynamická tolerance, bylo by nutné zvýšit dávku léku podávaného periodicky. Jinými slovy, v přítomnosti tohoto typu tolerance je minimální účinná koncentrace (MEC) léčiva nadměrně vysoká ve srovnání s normálními hodnotami.
Typickým příkladem léčiva schopného vyvolat farmakodynamickou toleranci je morfin .
Farmakokinetická tolerance
Nástup farmakokinetické tolerance je obvykle určen změnami v distribuci léčiva nebo zvýšením jeho metabolismu (například indukcí jaterních enzymů zodpovědných za metabolizaci použité účinné složky). Také v tomto případě by pro dosažení požadovaného terapeutického účinku bylo nutné zvýšit dávkování podávaného léčiva. Na rozdíl od farmakodynamické tolerance však farmakokinetická nevede k abnormálnímu zvýšení minimální účinné koncentrace (MEC) léčiva.
Příklady léků schopných vyvolat farmakokinetickou toleranci jsou benzodiazepiny a barbituráty .
Tolerance křížové výpravy
Farmakokinetická tolerance může být zkřížena a může být indukována léky schopnými ovlivnit farmakokinetiku jiných léčiv .
Přesněji řečeno, s názvem zkřížené tolerance chceme označit fenomén tolerance, který se vyvíjí ve vztahu k jiným lékům, než je chronické užívání, ale má podobnou chemickou strukturu a podobný mechanismus účinku . Typickým příkladem tolerance mezi léky jsou benzodiazepiny a barbituráty. Není totiž neobvyklé, že chronický příjem těchto portů - kromě snížení jejich terapeutického účinku v čase - vede ke vzniku zkřížené tolerance s benzodiazepiny, i když pacient nikdy s touto třídou nebyl v kontaktu. drog.
Lázně, které ...
Existuje také určitý druh opačného fenoménu tolerance, v důsledku čehož daný lék po dlouhodobém užívání v průběhu času vyvolává větší účinek, než je účinek po jeho prvním podání. Tento jev je znám jako zvyšování povědomí .
Odolnost vůči lékům
Drogová rezistence nebo rezistence na léky: Co je to?
Když hovoříme o rezistenci na léčivo, chceme indikovat snížení terapeutické účinnosti daného léčiva, obecně, se zvláštním odkazem na antiinfekční a protirakovinnou léčbu .
Patogenní mikroorganismy - jako například bakterie a viry - a rakovinné buňky mohou ve skutečnosti vyvinout rezistenci vůči lékům, které se běžně používají k boji a zabíjení (antibiotika, antivirotika a protirakovinová chemoterapie).
Odolnost vůči drogám - také známá jako rezistence na léky - je tedy jakýmsi „opozicí“, že bakterie, viry, další mikroorganismy a rakovinné buňky jsou schopny uplatnit proti lékům běžně používaným k jejich odstranění.
Věděli jste, že ...
Často slyšíme mluvit o rezistenci vůči antibiotikům a antivirotikům, ale ne proti rezistenci na antimykotika (nebo antimykotika, pokud dáváte přednost). Je to proto, že výskyt rezistence vůči antimykotickým lékům je obvykle považován za relativně vzácný jev, i když je stále možný.
Dále se uvádí, že paraziti jsou schopni vyvinout rezistenci proti antiparazitickým lékům .
Tento článek se však zaměří především na rezistenci na léčiva vyvinutou patogenními mikroorganismy (jako jsou viry a zejména bakterie) a na rezistenci na léčiva vyvinutou rakovinovými buňkami.
Léková rezistence může být rozdělena na:
- Vnitřní rezistence na léčivo, když patogenní mikroorganismy, které jsou vzaty v úvahu, nebo nádorové buňky, nejsou citlivé na působení léčiva podávaného okamžitě.
- Získaná (nebo indukovaná) rezistence na léčivo, když se patogenní mikroorganismy a nádorové buňky stanou necitlivými na léčivo po určité době léčby.
Vezměte prosím na vědomí
Někdy se termín léková rezistence používá také v jiných situacích, kdy pacient nereaguje na farmakologickou léčbu, která mu byla podávána. Příklad tohoto typu je dán rezistencí na antidepresivní terapii. V takových situacích by však bylo lepší mluvit o rezistenci na léčbu než o fenoménu rezistence na léčiva. Posledně jmenovaný termín, ve skutečnosti - jak již bylo několikrát uvedeno - se používá hlavně k označení rezistence vůči jednomu nebo více lékům, které se vyvíjejí v patogenních mikroorganismech a rakovinových buňkách.
Rezistence vůči více léčivům
Když hovoříme o multirezistentní rezistenci, máme na mysli formu rezistence vyvinutou vůči různým lékům běžně užívaným v terapii (antivirotika, antibiotika, protinádorová léčiva atd.), Dokonce patřících do různých tříd a majících různé chemické struktury a mechanismy působení,
Rezistence vůči více léčivům může být vyvinuta jak patogenními mikroorganismy různých typů, tak nádorovými buňkami.
Odolnost proti drogám: příčiny a mechanismy
Fenomén rezistence na drogy vidí jeho hlavní příčinu v nástupu určitých genetických mutací nebo v získávání nového genetického materiálu (ten je spíše rozšířeným jevem, zejména, ale ne výlučně, v bakteriálních buňkách), které vedou ke snížení nebo úplnému snížení počtu genů. chybí citlivost na lék, efektivní čas.
Mutace zodpovědné za vznik lékové rezistence mohou zahrnovat různé typy genů, jako jsou geny kódující cílové proteiny léčiva; nebo geny, které kódují proteiny schopné interferovat nebo bránit aktivitě samotného léčiva.
Podrobnější popis různých mutací odpovědných za rezistenci na léčiva může vést k:
- Modifikace buněčných struktur cílených na léčivo . Vzhledem k těmto modifikacím již lék není schopen vázat se nebo se účinně vázat na své cíle. Tímto způsobem je její terapeutické působení nedostatečné nebo nulové.
- Modifikace buněčné permeability pro léčivo, díky kterému již není schopna vstoupit do buňky, kde by měla působit.
- Eliminace / inaktivace léčiva . Příklad tohoto typu je dán produkcí enzymů schopných inaktivovat účinnou látku obsaženou v použitém léčivu, což se děje v případě bakteriálních kmenů, které produkují β-laktamázy (enzymy zodpovědné za degradaci beta-laktamových kruhů obsažených v těchto látkách). antibiotika, jako jsou peniciliny, cefalosporiny, karbapenemy a monobaktamy).
- Zvýšená eliminace nebo výtok léčiva z buňky nebo mikroorganismu (lék, i když uspěje při vstupu do buňky nebo mikroorganismu, je rychle transportován ven).
Důsledky farmakorezistence
V případě vzniku rezistence vůči určitému léku (protiinfekčnímu, protinádorovému atd.) Je schopen eliminovat pouze mikroorganismy a "normální" nádorové buňky, které nebyly podrobeny výše uvedeným genetickým mutacím.
Mikroorganismy a nádorové buňky, které prezentují mutaci, zůstávají naživu navzdory lékové terapii. Pokud nejsou zničeny imunitní obranou těla, mohou se tedy replikovat přenosem mutace odpovědné za rezistenci na léčivo, což vede ke vzniku populace nádorových buněk nebo mikroorganismů rezistentních k použitému léčivu.
Jiné mechanismy, které mohou způsobit rezistenci na léky
Odolnost vůči léčivům může také nastat díky jiným mechanismům, které jsou implementovány patogenními mikroorganismy a rakovinnými buňkami.
Například rakovinné buňky se mohou "bránit" před aktivitou léčiva zvýšením syntézy svého biologického cíle prostřednictvím mechanismu známého jako " amplifikace genu ". Jinými slovy, pokud léčivo inhibuje určitý enzym, rakovinová buňka - prostřednictvím genové amplifikace - zvyšuje produkci stejného enzymu. Tímto způsobem léčivo podávané v "tradiční" dávce neváže a neaktivuje všechny cílové enzymy, jejichž počet se zvýšil v důsledku zvýšené syntézy - s následným snížením terapeutické účinnosti .
Dalším příkladem je schopnost bakterií používat metabolické cesty odlišné od metabolických drah inhibovaných léčivem. Mnoho antibiotik působí ve skutečnosti na klíčové proteiny podílející se na metabolických procesech, které jsou zásadní pro přežití mikroorganismu. V některých případech jsou bakterie schopny použít alternativní metabolickou dráhu, která je odlišná od té, na které lék působí, což způsobuje nástup rezistence.
prevence
Jak zabránit toleranci a rezistenci na léky?
Nejúčinnějším způsobem, jak bojovat s nástupem tolerance a rezistence na léčiva, je prevence . Naštěstí v mnoha případech jsme si vědomi toho, které léky mohou vést k toleranci a ve kterých se mohou vyvíjet populace mikroorganismů nebo rezistence nádorových buněk.
Aby se zabránilo rozvoji tolerance, zpracovávají se léky s léky, které je způsobují, z hlediska podávané dávky, typu použité účinné látky, četnosti a doby příjmu atd. - takovým způsobem, aby se tento jev co nejvíce omezil (například zkrácením doby trvání léčby na nezbytně nutnou dobu).
Podobný argument týkající se rezistence vůči léčivům vyvolané patogenními mikroorganismy a nádorovými buňkami: léčba léky musí být přizpůsobena a implementována takovým způsobem, aby se pokusila minimalizovat pravděpodobnost, že se patogen nebo nádorové buňky vyvinou necitlivostí nebo sníženou citlivostí. citlivost na léky. Podrobně:
- Aby se zabránilo rezistenci na antibiotika, je nutné:
- Na straně lékaře předepsat jejich použití pouze v případech, kdy je to nezbytně nutné a kdy je infekce skutečně podporována bakteriálními mikroorganismy.
- U pacienta se vyvarujte vlastní diagnózy a vyhněte se užívání antibiotik v nepřítomnosti předpisu lékaře. V případě, že léčba byla předepsána lékařem, musí pacient dokončit léčbu striktně s ohledem na dávkování uvedené výše uvedeným údajem o zdraví (dávka a trvání léčby).
- Aby se zabránilo prevenci antivirové rezistence, jsou indikace velmi podobné indikacím uvedeným výše pro antibiotika. V případě zvláště závažných infekcí, jako je například infekce způsobená HIV, se však lékař může uchýlit k použití kombinací různých antivirotik.
- Pokusit se zabránit rezistenci na protinádorové léky, pokud je to možné, lékař se může uchýlit k polychemoterapii, tedy k podání více než jednoho protinádorového léku najednou. Tento přístup - kromě snahy zabránit vzniku buněčných klonů rezistentních na protinádorová léčiva - by mohl být užitečný pro zvýšení antineoplastického účinku ( synergický účinek ) léčby. Tato terapeutická strategie však také představuje omezení a nevýhody, včetně možnosti zvýšení toxicity celkové léčby ve srovnání s léky užívanými individuálně.
V případě, že se prevence neprokáže jako účinná a pacient stále vyvíjí toleranci a odolnost vůči drogám, může lékař, pokud je to možné, postupovat dvěma způsoby: zvýšit dávku podávaného léku, nebo přestat užívat léčbu a uchýlit se k užívání jiného léčiva .
Je však důležité zdůraznit, že možnost prevence, stejně jako možnost zásahu do tolerance a rezistence vůči lékům, které již vznikly, souvisí s typem užívaného léku, s nemocí, která postihuje pacienta, a také s způsobem, jakým pacient reaguje na léčbu. terapie. Z tohoto důvodu, pokud si všimnete snížení účinnosti léku, který užíváte, je zásadně důležité okamžitě kontaktovat svého lékaře a v každém případě se vyvarovat samodiagnostiky a / nebo předepisování více dávek. vysoké hladiny léků nebo různých léků.
