článek převzatý z diplomové práce Dr. Boscariol Lorenzo
Nedávné pokroky v oblasti genové terapie otevírají nové a zajímavé perspektivy léčby různých patologií; protože první testy genetické terapie byly prováděny s proteiny přísně souvisejícími s dopingem (např. erytropoetinem a růstovým hormonem), je zřejmá souvislost mezi tímto a sportem.
Teoreticky mohou být všechny hladiny proteinů přítomných v našem těle modulovány prostřednictvím genové terapie.
Konference o genetickém dopingu, která se konala v březnu 2002 WADA [Libra R, WADA 2002], a „Evropský kongres práce o harmonizaci a budoucím vývoji v antidopingové politice“, který se konal Arnhem, Holandsko, ve stejném roce dal vědcům, lékařům, lékařům, vládám, antidopingovým organizacím a farmaceutickým společnostem možnost výměny informací o výsledcích výzkumu a metodách průzkumu této nové dopingové techniky.,
Od 1. ledna 2003, Mezinárodní olympijský výbor (IOC) zahrnoval genetický doping v seznamu zakázaných tříd látek a metod [WADA, 2007]. Od roku 2004 převzala WADA odpovědnost za zveřejnění mezinárodního dopingového seznamu, který je každoročně aktualizován. Metoda genetického dopingu obsažená v tomto seznamu je definována jako neterapeutické použití buněk, genů, genetických prvků nebo modulace genetické exprese s cílem zlepšit sportovní výkon.
Tento článek si klade za cíl:
- objasnit, zda ve sportu je skutečně možné využít stále se zvyšujících znalostí vyplývajících z genové terapie, nové a slibné odvětví tradiční medicíny;
- identifikovat možné způsoby využití genové terapie ke zvýšení výkonu.
V minulosti našli i ty léky, které byly stále ve fázi experimentálního výzkumu, prostor ve světě sportu; z tohoto důvodu vyjádřily své obavy jak Světová antidopingová agentura (WADA), tak Mezinárodní olympijský výbor (IOC).
„Sportovci se nenarodili stejně“ : toto je citace sira Rogera Bannistera, prvního muže, který cestoval za míli za méně než 4 minuty. Lidé s různým etnickým původem mohou být před ostatními, jen myslet na západoafrické závodníky, kteří ovládají závody na krátké vzdálenosti, nebo na sportovce z východní Afriky, kteří maratón vyhrají; na druhé straně, bělochové dominují v plaveckých soutěžích.
V tomto věku genetiky a genomiky bude možné identifikovat geny, které určují genetickou predispozici člověka pro určitý sport [Rankinen T at al., 2004]. Studium genů v mladém věku může být nejlepším způsobem, jak vyvinout skvělého sportovce z dítěte a vytvořit specifický osobní vzdělávací program. Tato studie aplikovaná na sportovce může být také použita k identifikaci specifických tréninkových metod s cílem zvýšení genetické predispozice pro tento typ tréninku [Rankinen T at al., 2004].
Bude však studium genů znamenat lepší sportovce? Marion Jones a Tim Montgomery byli oba 100 metrů rychlí šampioni, v létě 2003 měli dítě. Dokonce i Steffi Graf a Andre Agassi (oba na prvním místě v mistrovství světa v tenisu) mají děti. Tyto děti budou s největší pravděpodobností upřednostňovány před ostatními, ale existují i další faktory, jako například environmentální a psychologické, které rozhodnou, zda se stanou šampiony.
Genová terapie může být definována jako přenos genetického materiálu do lidských buněk pro léčbu nebo prevenci onemocnění nebo dysfunkce. Tento materiál je reprezentován DNA, RNA nebo geneticky pozměněnými buňkami. Princip genové terapie je založen na zavedení terapeutického genu do buňky pro kompenzaci chybějícího genu nebo nahrazení abnormálního genu. Obecně se používá DNA, která kóduje terapeutický protein a je aktivována, když dosáhne jádra.
"Většina sportovců užívá drogy" [De Francesco L, 2004]. Průzkum Centra pro výzkum léčiv dospěl k závěru, že méně než 1% nizozemského obyvatelstva užívá dopingové produkty alespoň jednou, celkem asi 100 000 lidí. 40% těchto lidí používá doping po celá léta a většina z nich dělá silový trénink nebo budování těla. Využití dopingových látek v elitním sportu se zdá být větší než 1% pro obecnou populaci, ale přesné číslo není známo. Procento elitních atletů, kteří testují pozitivní dopingové kontroly, v posledních letech kolísalo mezi 1, 3% a 2, 0% [DoCoNed, 2002].
Definice genetického dopingu formulovaná WADA ponechává prostor pro otázky: co přesně znamená neterapeutické? Mohou být pacienti se svalovou dysfunkcí léčeni genovou terapií přijati do soutěží? Stejná úvaha platí pro pacienty s rakovinou, kteří byli léčeni chemoterapií a kteří nyní dostávají gen EPO kódující erytropoetin, aby urychlili obnovu funkce kostní dřeně.
Současný výzkum genové terapie se také provádí za účelem urychlení hojení rány nebo zmírnění bolesti svalů po cvičení; tyto praktiky nemusí být považovány za „terapeutické“ a jejich vlastnosti zvyšující výkonnost mohou být zpochybňovány.
Z klinického hlediska by bylo vhodnější lépe upřesnit definici genetického dopingu, zejména ve světle nesprávného použití technologií přenosu genů.
WADA (oddíl M3 Světového antidopingového kodexu (verze 1. ledna 2007) odůvodnil zákaz genetického dopingu prostřednictvím následujících bodů: a) prokázané vědecké důkazy, farmakologické účinky nebo zkušenosti, že látky nebo metody uvedené v seznamu mají schopnost zvýšit sportovní výkon; b) použití látky nebo metody vede ke skutečnému nebo předpokládanému riziku pro zdraví sportovce. c) použití dopingu porušuje ducha sportu. Tento duch je popsán v úvodu Kodexu s odkazem na řadu hodnot, jako je etika, fair play, poctivost, zdraví, zábava, radost a respekt k pravidlům.
Na rozdíl od terapií na somatických buňkách jsou změny zárodečných linií trvalé a jsou také přenášeny na potomky. V tomto případě, kromě možného rizika pro zdraví sportovců, existují také rizika pro třetí strany, jako jsou potomci, rodiče nebo partneři.
V oblasti farmakogenetiky, jejíž vývoj závisí na kombinovaném úsilí vědy a farmaceutického průmyslu, je hlavním cílem vyvinout léčbu "na míru" pro každého z nás. Jak je dobře známo, mnoho léčiv má zcela odlišný účinek v závislosti na tom, kdo je užívá, což je dáno tím, že jejich vývoj je obecný a nebere v úvahu individuální genetické vlastnosti. Pokud by se rozšířila farmakogenetika ve světě sportu, zastaralá by se mohla stát myšlenka konkurence mezi zdánlivě stejnými sportovci, kteří se připravují více či méně srovnatelnými způsoby.
Klinická experimentální data genové terapie ukázala velmi povzbudivé výsledky u pacientů s těžkou kombinovanou imunodeficiencí [Hacein-Bey-Abina S et al., 2002] a hemofilií B [Kay MA, et al. 2000]. Kromě toho angiogenní terapie pomocí vektorů exprimujících růstový faktor vaskulárního endotelu pro léčbu koronárních onemocnění přinesla dobré výsledky v angině [Losordo DW et al., 2002].
Pokud byl použit přenos genů kódujících tkáňové růstové faktory [Huard J, Li Y, Peng HR, Fu FH, 2003], léčba různých poškození spojených se sportovními aktivitami, jako je prasknutí vazů nebo svalové trhliny, teoreticky by mohla vést k lepší regeneraci. Tyto přístupy jsou nyní hodnoceny na zvířecích modelech, ale v nadcházejících letech budou také aktivovány klinické studie na lidech.
Severní finský lyžař Eero Mäntyranta učinil v roce 1964 snahy soupeřů zbytečné tím, že vyhrál dvě olympijské zlaté medaile na hrách v rakouském Innsbrucku. Po několika letech bylo prokázáno, že Mantyranta je nositelem vzácné mutace v genu receptoru erythropoetinu, který, což ohrožuje normální zpětnovazební kontrolu počtu červených krvinek, určuje polycytemii s následným 25-50% nárůstem. přepravní kapacita kyslíku. Zvýšení množství kyslíku do tkání znamená zvýšení odolnosti proti únavě. Mäntyranta měl to, co chce každý sportovec: EPO. Sportovci budoucnosti mohou být schopni zavést do těla gen schopný napodobit účinek genetické mutace vyskytující se přirozeně v Mäntyrantě a přispívající k výkonu.
Inzulínový růstový faktor (IGF-1) je produkován jak játry, tak svalem a jeho koncentrace závisí na koncentraci lidského růstového hormonu (hGH).
Výcvik, navrhuje Sweeney, stimuluje svalové prekurzorové buňky, zvané „satelity“, aby byl více vnímavý k IGF-I
[Lee S. Barton ER, Sweeney HL, Farrar RP, 2004]. Uplatnění této léčby na atlety by znamenalo posílení brachiálních svalů tenistky, lýtka běžce nebo bicepsu boxera. Tato terapie je považována za relativně bezpečnější než EPO, protože účinek je lokalizován pouze na cílový sval. Tento přístup bude pravděpodobně aplikován na lidi již v příštích několika letech.
Izoforma růstového faktoru podobného inzulínu-1 (IGF-1), mechanického růstového faktoru (FGM), je aktivována mechanickými stimuly, jako např. svalové cvičení. Tento protein kromě stimulace svalového růstu hraje důležitou roli při opravě poraněné svalové tkáně (například po intenzivním tréninku nebo soutěži).
MGF je produkován ve svalové tkáni a necirkuluje v krvi.
VEGF představuje růstový faktor vaskulárního endotelu a může být použit k usnadnění růstu nových krevních cév. Léčba VEGF byla vyvinuta pro vyvolání koronárního bypassu u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo pro pomoc seniorům s periferní arteropatií. Geny kódující VEGF mohou podporovat růst nových krevních cév umožňujících větší přívod kyslíku do tkáně.
Experimenty genové terapie byly dosud prováděny pro onemocnění, jako je srdeční ischemie [Barton-Davis ER et al., 1998; Losordo DW a kol., 2002; Tio RA a kol., 2005], nebo periferní arteriální insuficience
[Baumgartner I et al., 1998; Rajagopalan S a kol., 2003]. Pokud by se tato léčba aplikovala také na sportovce, vedlo by to ke zvýšení obsahu kyslíku a živin do tkání, ale především k možnosti odložit vyčerpání svalů, jak srdečního tak kosterního.
Vzhledem k tomu, že VEGF se již používá v mnoha klinických studiích, genetické dopingy by již byly možné!
Normální diferenciace muskuloskeletální hmoty má zásadní význam pro správnou funkčnost organismu; Tato funkce je možná díky působení myostatinu, proteinu zodpovědného za růst a diferenciaci kosterních svalů.
Působí jako negativní regulátor, který inhibuje proliferaci satelitních buněk ve svalových vláknech.
Experimentálně se myostatin používá in vivo k inhibici vývoje svalů v různých savčích modelech.
Myostatin je účinný jak s autokrinním, tak s parakrinním mechanismem, a to jak v oblasti pohybového aparátu, tak v srdečních oblastech. Jeho fyziologická role není stále zcela jasná, i když použití inhibitorů myostatinu, jako je například follistatin, způsobuje dramatický a rozšířený nárůst svalové hmoty [Lee SJ, McPherron AC, 2001]. Takové inhibitory mohou zlepšit regenerační stav u pacientů trpících vážnými onemocněními, jako je Duchenneova svalová dystrofie [Bogdanovich S et al., 2002)].
Tyto supertopi dokázaly vylézt po schodech s těžkými váhami připojenými k ocase. V průběhu téhož roku tři další výzkumné skupiny ukázaly, že fenotyp běžně nazývaného "dvojitě svalového" hovězího dobytka byl způsoben mutací genu kódujícího myostatin [Grobet et al., 1997; Kambadur a kol., 1997; McPherron & Lee, 1997].
Nedávno byla u německého dítěte, u něhož se vyvinula mimořádná svalová hmota, objevena homozygotní mutace mstn - / -. Mutace byla indikována jako účinek inhibice exprese myostatinu u lidí. Dítě se při narození rozvíjelo dobře, ale jak stárl, růst svalové hmoty také vzrostl a ve věku 4 let byl již schopen zvedat závaží o hmotnosti 3 kg; je synem bývalého profesionálního sportovce a jeho prarodiče byli známí jako muži mnoha osudů.
Genetická analýza matky a dítěte odhalila mutaci genu myostatinu s následkem selhání produkce proteinu [Shuelke M et al., 2004].
Jak v případě experimentů prováděných na myši skupinou Se-Jin Lee, tak v případě dítěte rostl sval jak v průřezu (hypertrofie), tak v počtu myofibril (hyperplazie) [McPherron et al., 1997].
Bolest je nepříjemný smyslový a emocionální zážitek spojený se skutečným nebo potenciálním poškozením tkáně a popsaným z hlediska tohoto poškození [iasp]. Vzhledem k jeho nepříjemnosti, emoce bolesti nemůže být ignorována a navozuje subjekt, který se snaží vyhnout (škodlivým) podnětům, které jsou za to zodpovědné; tento aspekt konfiguruje ochrannou funkci bolesti.
Ve sportu by použití silných léků proti bolesti mohlo vést sportovce k tréninku a soutěži nad rámec běžného prahu bolesti.
To může způsobit značné riziko pro zdraví sportovce, protože léze se může značně zhoršit a může se stát trvalým poraněním. Použití těchto léků může také vést sportovce k psycho-fyzické závislosti na nich.
Alternativou k legálním lékům proti bolesti by mohlo být použití analgetických peptidů, jako jsou endorfiny nebo enkefaliny. Předklinický výzkum na zvířatech ukázal, že geny kódující tyto peptidy mají vliv na vnímání zánětlivé bolesti [Lin CR et al., 2002; Smith O, 1999].
Nicméně genová terapie ke zmírnění bolesti je stále daleko od klinické aplikace.
Druhá část: rizika genetického dopingu "
Upravil : Lorenzo Boscariol
