úvod
Prostaglandiny jsou molekuly přirozeného původu normálně produkované tělem.
Podrobně se jedná o deriváty polynenasycených mastných kyselin, které jsou syntetizovány v mnoha tkáních těla a pokrývají v sobě různé funkce.
Navzdory tomu, že se jedná o četné fyziologické procesy, nejznámější roli prostaglandinů je s největší pravděpodobností ta, kterou hrají v zánětlivých procesech .
Intuice existence prostaglandinů sahá až do 30. let po studiích prováděných na lidské semenné tekutině. Nicméně, popis prvního prostaglandinu nastal dlouho později, v časných šedesátých letech. Od tohoto okamžiku se výzkum v této oblasti zintenzivnil, objevily se četné další prostaglandiny a byly definovány jejich role v organismu.
Některé prostaglandiny byly navíc vytvořeny analogy a deriváty, které se používají v terapeutické oblasti pro léčbu různých stavů (například indukce porodu, léčba erektilní dysfunkce atd.).
Co to je?
Co jsou prostaglandiny?
Prostaglandiny jsou molekuly přirozeně produkované tělem zapojeným do řady fyziologických a nefyziologických funkcí (zánětlivé procesy). Jedná se o produkty odvozené od polynenasycených mastných kyselin, které patří do eikosanoidové skupiny (spolu s lipoxiny, tromboxany a leukotrieny).
Prostaglandiny jsou produkovány různými buňkami a každá z nich může produkovat prostaglandiny různých odrůd a množství.
názvosloví
Nomenklatura a obecná chemická struktura prostaglandinů
V současné době známé tělo má mnoho typů prostaglandinů. Jsou označeny zkratkou " PG " (ProstaGlandine) následovanou velkým písmenem od A do I: PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH a PGI.
Věděli jste, že ...
- Prostaglandiny I - tedy PGI - jsou lépe známé jako " prostacykliny ". Často jsou považovány za skupinu eikosanoidů.
- Prostaglandiny řady G a H ( PGG a PGH ) jsou naopak považovány za meziprodukty při syntéze jiných prostaglandinů . Kromě toho podle enzymu, který na ně působí, mohou PGH vyvolat - vedle jiných prostaglandinů A, B, C, D, E a F - prostacyklinům (PGI) a tromboxanům (TX).
Obecná chemická struktura přírodních prostaglandinů je znázorněna na obrázku níže; jak je vidět, je charakterizován přítomností cyklopentanového kruhu ; zatímco hydroxylová skupina je obvykle vázána na uhlík 15 (C-15).
Různé série (A, B, C, D, E, F, G, H a I) prostaglandinů se od sebe liší typem a stereochemií substituentů přítomných v polohách 9 a 11 . Například: prostaglandiny řady E (PGE) mají karbonylovou skupinu v poloze 9 a hydroxylovou skupinu navázanou na uhlík 11; prostaglandiny řady F mají hydroxylové skupiny vázané na uhlíky jak v poloze 9, tak v poloze 11; prostaglandiny řady D mají naproti tomu hydroxylovou skupinu vázanou na uhlík 9 a karbonylovou skupinu v poloze 11; atd.
Prostaglandiny řady G a H ( PGG a PGH ), namísto toho, které si myslíme, že jsou meziprodukty pro syntézu jiných prostaglandinů, jsou cyklo-endoperoxidy .
Chemická struktura prostaglandinů a dvojných vazeb
V přírodních prostaglandinech je vždy přítomna dvojná vazba mezi uhlíkem 13 (C-13) a uhlíkem 14 (C-14). V závislosti na polynenasycené mastné kyselině, ze které jsou PGs odvozeny, je však možné, že existuje přítomnost dalších dvojných vazeb. Přesněji:
- Prostaglandiny mající dvojnou vazbu (přítomné mezi C-13 a C-14) pocházejí z kyseliny 8, 11, 14-eikosatrienové .
- Prostaglandiny mající dvě dvojné vazby (jedna mezi C-13 a C-14 a jedna mezi C-5 a C-6) pocházejí z kyseliny arachidonové (nebo kyseliny 5, 8, 11, 14-eikosatetraenové).
- Prostaglandiny mající tři dvojné vazby (jedna mezi C-13 a C-14; jedna mezi C-5 a C-6 a jednou C-17 a C-18) pochází z kyseliny 5, 8, 11, 14, 17. -eikosapentaenoiko (EPA).
Dvojné vazby přítomné v prostaglandinu jsou označeny číslem vedle dopisu představujícího řadu; například: PGE1 označuje prostaglandin řady E s dvojnou vazbou; PGE2 označuje prostaglandin řady E se dvěma dvojnými vazbami; PGE3 označuje prostaglandin řady E se třemi dvojnými vazbami.
Cis a trans izomerie
Závěry o názvosloví prostaglandinů, které si pamatujeme, že přítomnost řeckého písmene vedle počtu vazeb přítomných v prostaglandinové struktuře ukazuje polohu možné hydroxylové skupiny vázané na C-9 (uhlík 9) vzhledem k možné hydroxylové skupině vázané na C-9 až C-11 (uhlík 11).
Podrobněji, hydroxylová skupina vázaná na C-9 může být v cis pozici - v tomto případě bude označena řeckým písmenem α - nebo v trans pozici - v tomto případě bude uvedeno řecké písmeno β - na vázané hydroxylové skupině na C-11.
Například: PGF2a označuje prostaglandin patřící do série F se dvěma dvojnými vazbami (tedy odvozenými od kyseliny arachidonové) mající hydroxylovou skupinu navázanou na uhlík 9 v poloze cis vzhledem k hydroxylové skupině 11 uhlíkových slitin.
shrnutí
Jak jsou prostaglandiny produkovány?
Prostaglandiny jsou syntetizovány z polynenasycených mastných kyselin uvedených v předchozím odstavci. Jak bylo zmíněno, v závislosti na mastné kyselině, ze které začíná syntéza, mohou mít výsledné prostaglandiny ve své chemické struktuře jednu, dvě nebo tři dvojné vazby.
U lidí hrají prostaglandiny odvozené od kyseliny arachidonové (tedy prostaglandiny, které mají ve své struktuře dvě dvojitá dřeva) dominantní biologickou úlohu.
Z tohoto důvodu budeme uvažovat o procesu syntézy prostaglandinů vycházející z kyseliny arachidonové, která bude pro zjednodušení shrnuta v následujících hlavních bodech:
- Kyselina arachidonová se nachází uvnitř fosfolipidových membrán v esterifikované formě. Působením fosfolipázy A2 z esterifikované formy se získá kyselina arachidonová.
- Takto uvolněná kyselina arachidonová může provádět různé syntetické cesty:
- Cyklus cyklooxygenázy (nebo cyklická cesta), která vede k syntéze prostaglandinů a thromboxanů;
- Lipoxygenázová dráha (nebo lineární dráha) vedoucí k syntéze leukotrienů.
- Působením enzymu cyklooxygenázy (COX) se cyklický endoperoxid PGG2 (prostaglandin G2) získá z kyseliny arachidonové a následně působením peroxidázy cyklického endoperoxidu PGH2 (prostaglandin H2).
- Z PGH2 je možné získat:
- Prostaglandin E2 (PGE2) působením PGE izomerázy.
- Prostaglandin F2α (PGF2a) působením prostaglandin-F syntázy.
- Prostaglandin D2 (PGD2) působením jiné izomerázy.
- Prostaglandin I2 (PGI2) - lépe známý jako prostacyklin - působením prostacyklin syntázy.
- Tromboxan A2 (TXA2) v důsledku působení tromboxan synthasy.
Prohloubení: enzym cykloxygenázy
Existují tři různé izoformy enzymu cyklooxygenázy: COX-1, COX-2 a COX-3. Ponecháme-li stranou COX-3, jejíž funkce uvnitř těla ještě nejsou zcela pochopeny; COX-1 je konstitutivní izoforma normálně exprimovaná v buňkách a zapojená do buněčné homeostázy, proto se účastní fyziologických procesů; Naopak COX-2 je indukovatelná isoforma, která je aktivována v přítomnosti poškození tkáně a vede k syntéze prozánětlivých prostaglandinů .
funkce
Jaké funkce dělá Prostaglandins?
Prostaglandiny se podílejí na provádění různých fyziologických funkcí, protože jsou zapojeny do patologických procesů (zánět).
Ve fyziologických podmínkách, proto v nepřítomnosti zánětlivých stavů, prostaglandins vykonávají mnoho důležitých funkcí pro tělo: \ t
- Jsou zapojeny do regulace vazodilatace (PGE2 a PGI2) a vazokonstrikce (PGF2a);
- Jsou zapojeny do regulace agregace krevních destiček (PGI2 jej inhibuje);
- Regulují bronchodilataci (PGE2) a bronchokonstrikci (PGF2a);
- Vykazují cytoprotektivní účinek proti sliznici gastrointestinálního traktu;
- Jsou zapojeny do udržování renálních funkcí ;
- U žen stimulují kontrakci dělohy (PGE2 a PGF2α) a působí na korpus luteum regulující produkci progesteronu (PGE2 zvyšuje produkci, PGF2a jej inhibuje).
Jak je vidět, prostaglandiny provádějí různé aktivity, někdy naproti sobě, ale umožňují udržovat homeostázu uvnitř těla.
Úloha prostaglandinů při zánětu
Prostaglandiny se podílejí nejen na homeostatických funkcích organismu, ale také do hry při zánětlivých procesech. V podobných situacích jsou prozánětlivé prostaglandiny odvozené z působení COX-2 na kyselinu arachidonovou:
- Indukovat vasodilataci zvýšením vaskulární permeability;
- Podporovat výskyt edému ;
- Prahová hodnota bolesti se snižuje senzibilizací nociceptorů (receptory bolesti) na zánětlivé mediátory (prostaglandiny ve skutečnosti nejsou jediné molekuly, které se účastní takzvané zánětlivé odpovědi);
- Podporují zvýšení tělesné teploty (tento nárůst je však také regulován jinými prostaglandinickými faktory).
Účinek nesteroidních protizánětlivých léčiv
Význam prostaglandinů při zánětech má samozřejmě velký význam. Není proto překvapující, že hlavní a nejběžnější léky používané proti protizánětlivým procesům - NSAID, nesteroidním protizánětlivým léčivům - interferují se syntézou těchto eikosanoidů.
Podrobně, tyto léky inhibují aktivitu enzymu cyklooxygenázy : neselektivní NSAID jsou schopny inhibovat jak isoformy COX-1, tak COX-2; zatímco selektivní NSAID - lépe známé jako "oxikam" (například piroxikam) - selektivně inhibují indukovatelnou isoformu COX-2. Díky této selektivitě by oxikamy měly snížit vedlejší účinky typické pro neselektivní nesteroidní protizánětlivé léky, které lze přičíst právě inhibici konstitutivní izoformy COX-1.
Terapeutické aplikace
Terapeutické aplikace prostaglandinů
Přírodní prostaglandiny, stejně jako jejich analogy a syntetické deriváty, nacházejí různé aplikace i v terapeutické oblasti . Ve skutečnosti, s vědomím role pokryté různými prostaglandiny v těle, bylo možné vyrábět léčiva na bázi přírodních prostaglandinů nebo jejich analogů užitečných pro léčbu různých stavů nebo onemocnění. Níže je uvedeno několik příkladů.
misoprostol
Misoprostol je syntetický analog prostaglandinu E1. Je to účinná látka, která je součástí složení léčiv používaných pro:
- Cvičte cytoprotektivní účinek na sliznici gastrointestinálního traktu, abyste mohli léčit nebo předcházet poranění způsobeným použitím nesteroidních protizánětlivých léčiv.
- U žen s nepříznivým děložním čípkem, u nichž je indikována indukce porodu, indukujte porod od 36. týdne těhotenství.
- Terapeutické potraty a farmakologické potraty.
sulproston
Sulproston je syntetický analog prostaglandinu E2, který se používá pro:
- V případě intrauterinní smrti plodu vyvolejte porod;
- Indukovat potrat v přítomnosti mateřských nebo fetálních indikací;
- Léčba postpartum krvácení z nedostatku děložního svalového tonusu.
Gemeprost
Gemeprost je syntetický analog prostaglandinu E1 obsažený ve složení léků určených pro: \ t
- V případě intrauterinní smrti plodu vyvolejte porod;
- Pokud je to možné a indikováno, vyvolejte farmakologický potrat nebo terapeutický potrat.
dinoproston
Dinoproston je přírodní prostaglandin E2. Představuje účinnou látku léčiv používaných pro:
- Vyvolat porod před koncem těhotenství, pokud existují podmínky, pro které je vhodné předvídat narození dítěte;
- Indukce porodu v těhotenství po termínu;
- Indukce porodu při endouterinální smrti plodu.
alprostadil
Alprostadil je syntetický analog prostaglandinu E1, který se používá:
- U dospělých proti erektilní dysfunkci.
- U kojenců s vrozenými srdečními vadami udržovat ductus arteriosus otevřený, dokud nedostanou chirurgickou léčbu nezbytnou k vyřešení výše uvedených defektů.
Latanoprost a Travoprost
Latanoprost a travoprost jsou analogy prostaglandinu F2α, které jsou obsaženy ve složení léků používaných ke snížení zvýšeného nitroočního tlaku u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem au pacientů s oční hypertenzí (včetně dětí).
Vezměte prosím na vědomí
Léčiva na bázi přírodních prostaglandinů, jejich derivátů nebo syntetických analogů mohou být přirozeně používána pouze v případech, kdy je to předepsáno lékařem a pouze pod přísným dohledem lékaře.
