Účelem farmakoterapie Parkinsonovy choroby je nahradit nedostatek dopaminu na úrovni striatu napodobováním fyziologické stimulace. Je známo, že hlavní léčba spočívá v podávání levodopy, která má za následek zvýšení koncentrace dopaminu v mozku .
Pozitivní účinky levodopy jsou orientovány na motorické symptomy nemoci, ale často je tento lék zodpovědný za nástup dyskinézie diskutovaných výše. Proto máme tendenci odkládat léčbu levodopou co nejvíce.
Bohužel, i dnes jsou terapeutické prostředky pro Parkinsonovu chorobu symptomatické a nemohou vést k remisi onemocnění.
léky
Další informace: Léky na léčbu Parkinsonovy nemoci
Nejpoužívanější léky budou popsány níže:
- Levodopa : (L-3, 4-dihydroxyfenylalanin nebo L-dopa) je fyziologický prekurzor dopaminu, a proto je schopen zlepšit symptomy Parkinsonovy nemoci. Bohužel motorické a nemotorové vedlejší účinky vážně omezují jeho terapeutický potenciál. Navzdory všemu, po 40 letech klinického použití, je stále optimální léčbou Parkinsonovy nemoci. Obecně se podává perorálně a část jeho absorpce probíhá na proximální úrovni dvanáctníku, ze které se díky aktivnímu transportnímu systému dostává do krevního oběhu. K difúzi do centrální nervové soustavy musí levodopa procházet hematoencefalickou bariérou. To je umožněno saturovatelným transportním systémem závislým na sodíku, který je společný pro jiné aromatické aminokyseliny.
Stupeň absorpce střeva závisí na typu použité formulace (tablety nebo kapalná forma), ale také na stupni plnění a vyprazdňování žaludku. Existují omezující faktory, které mohou negativně ovlivnit průchod léčiva v centrálním nervovém systému, jako jsou například potraviny bohaté na bílkoviny (vzhledem ke konkurenci, kterou lze stanovit mezi jinými aminokyselinami přítomnými ve střevě a levodopou). Dalšími omezujícími faktory mohou být například fyzická aktivita, protože snižuje mezenterický průtok krve, věk jedince (například u starších osob, levodopa je více absorbována) a rychlost průchodu tablet na střevní úrovni. Konečně snížená rychlost vyprazdňování žaludku a použití anticholinergních léků způsobují zpoždění v dosažení plazmatické hladiny levodopy.
Po absorpci levodopa rychle vymizí z krevního oběhu a je převážně metabolizován na periferní úrovni dopa-dekarboxylasami, které se nacházejí v játrech, střevech a kapilárách. Nyní je známo, že na rozdíl od L-dopa není dopamin schopen překonat hematoencefalickou bariéru díky své chemické struktuře. Proto zůstává na periferní úrovni a způsobuje nežádoucí účinky, jako je nevolnost, zvracení a ortostatická hypotenze. To vede ke zvýšení dávky levodopy za účelem dosažení terapeutického účinku.
K překonání tohoto problému byly formulovány periferní inhibitory dopa-dekarboxylázy, jako je beserazid a karbidopa, které musí být podávány v kombinaci s levodopou, aby se zlepšila absorpce a průchod do centrálního nervového systému. Tyto inhibitory proto umožňují snížit denní dávku použitého léku. Protože pouze 1-3% podané levodopy je schopno dosáhnout centrálního nervového systému (kde je přeměněno na dopamin), množství, které je k dispozici pro provádění jeho účinku na úrovni striatu, je velmi malé; přípravky s pomalým uvolňováním byly proto formulovány pro zlepšení farmakologických vlastností léčivého přípravku. Tyto formulace umožňují udržovat hladiny striatálního dopaminu co nejstabilnější a snižují motorické fluktuace u pacientů trpících Parkinsonovou nemocí. Hlavní výhodou těchto přípravků s pomalým uvolňováním je, že zvyšují účinek léčiva a zlepšují noční a ranní pohyblivost. Dvě hlavní formulace s pomalým uvolňováním jsou Madopar®, skládající se z levodopy a beserazidu v poměru 4: 1 a Sinemet®, který místo toho obsahuje asociaci levodopy a karbidopy ve spojení s 4: 1.
Existují také přípravky, které mají rychlou absorpci jako dispergovatelný Madopar, rozpustný ve vodě. Rychle se dostává do absorpčního místa a umožňuje řešit tzv. „Prandiální off“ období. Jednou z výhod, kterou tento typ přípravy nabízí, je skutečnost, že může být použita u pacientů s problémy s polykáním a nabízí rychlou reakci.
Jiné typy formulací, kterými lze levodopu podávat, se mohou u jednotlivých pacientů lišit v závislosti na nepříznivých účincích jednotlivých dárků. Je třeba připomenout, že farmaceutický přípravek byl nedávno patentován, což umožňuje transdermální podávání levodopy . Tento přípravek by byl schopen zajistit nepřetržitý průnik léčiva kůží, čímž by jeho koncentrace byla stabilní na úrovni krevního oběhu a tím překonala meze v důsledku nepřetržitého podávání levodopy.
Jedinec trpící Parkinsonovou nemocí, po léčbě levodopou, tráví počáteční období nazývané " terapeutické líbánky ", které trvá 2 až 5 let, kdy léčba téměř úplně kontroluje symptomy a jedinec hraje téměř normální život. Ve skutečnosti je léčivo účinné u jakéhokoliv pacienta s Parkinsonovou nemocí, bez ohledu na délku trvání, závažnost a věk nástupu onemocnění. Následně však nastává fáze, ve které dochází ke snížení účinnosti levodopy, což vede ke zhoršení symptomů onemocnění. Nicméně i dnes, ve srovnání s jinými dostupnými dopaminergními terapiemi, je substituční léčba dopaminem levodopou spojena s větším zlepšením motorické funkce a větším zpomalením progrese invalidity. Levodopa je navíc jedním z nejlépe tolerovaných léků, zejména u starších jedinců.
Další skupinou léčiv používaných při léčbě Parkinsonovy nemoci je léčba dopaminových agonistů, které přímo stimulují dopaminové receptory umístěné na úrovni postsynapse, aniž by musely být dříve konvertovány na dopamin. Tyto léky jsou reprezentovány heterogenní skupinou molekul, rozdělenou podle jejich chemické struktury do dvou podskupin, ergolinik a neergolinik . Podívejme se na ně podrobně.
- Bromokriptin, známý pro obchodní název PARLODEL ®: je to alkaloid ergotaminu, který stimuluje hlavně receptory D2, serotonergní a noradrenergní mozkové kmeny. Použití tohoto léčiva se provádí orálně, charakterizované rychlou absorpcí; k vylučování dochází ve žluči. Jedna dávka bromokriptinu je dostatečná pro dosažení klinického zlepšení u pacienta 30-60 minut po podání. Je tedy účinným lékem jak při nízkých, tak při vysokých dávkách, kde však projev vedlejších účinků závisí na dávce. Mezi nejčastější vedlejší účinky bromokriptinu patří nevolnost, zvracení, ortostatická hypotenze, halucinace, mentální zmatenost, vazospazmus na končetinách. Ve srovnání s monoterapií je vhodnější jeho použití v kombinaci s levodopou.
- Lisurid (DOPERGIN®, CUVALIT®): je ve vodě rozpustný alkaloid alkaloidu, který stimuluje post-synaptické receptory D2 ve striate. Působí také jako částečný antagonista D1 a od slabého agonisty k postsynaptickému 5HT. Také v tomto případě se podává orální podání a léčivo se vyznačuje dobrou absorpcí. Účinek trvá 2-4 hodiny. Lisurid se používá perorálně jak v monoterapii, tak v kombinaci s jinými léky a je velmi účinný při snižování symptomů Parkinsonovy nemoci, včetně třesu. Lisurid může být také použit subkutánně nebo intravenózně, čímž se dosáhne snížení motorických výkyvů a vedlejších účinků.
Zatímco přítomnost presynaptického dopaminu je nezbytná pro působení bromokryptinu, působení lysuridu je nezávislé.
- Pergolid (NOPAR®): semisyntetický derivát ergolinu, strukturně podobný bromokriptinu, ale s dlouhým trváním účinku (více než 16 hodin). Pergolid stimuluje D2 a slabě také D1, což zlepšuje jeho účinnost, protože má pozitivní vliv na výkyvy motorů. Zdá se však, že časem dochází ke ztrátě účinnosti pergolidu, pravděpodobně díky mechanismu downregulace dopaminergních receptorů.
- Cabergolin (CABASER®, DOSTINEX®): ergolinický agonista D2 a D1 receptorů a slabý agonista 5HT receptoru. Má poločas od 24 do 65 hodin, takže výhodou by bylo udržet konstantní a prodloužené hladiny léčiva. Použití je pro orální podání, při kterém je dobrá absorpce na gastrointestinální úrovni. Bylo zjištěno, že je obzvláště užitečný, když je podáván v kombinaci s levodopou, protože tyto dvě léčiva společně způsobují redukci "off" období a jsou zvláště užitečné v pokročilých stadiích Parkinsonovy nemoci. Bylo také pozorováno, že v monoterapii je účinná v raných stadiích onemocnění, ačkoli po pěti letech přibližně 64% pacientů vyžaduje použití kabergolinu v kombinaci s levodopou.
- Apomorfin : selektivní agonista receptorů D1 a D2. Podávání je subkutánní nebo intravenózní a malé dávky levodopy jsou s ním spojeny. Má poločas 40-50 minut, účinek se projevuje rychle a trvá 45-90 minut. Apomorfin se také používá pro klinické testy k diagnostice parkinsonovských syndromů. Na začátku terapie mohou nastat nežádoucí účinky, jako je nevolnost, zvracení, ospalost a hypotenze, což je důvod, proč se obecně používá v kombinaci s domperidonem, selektivním antagonistou periferních D2 receptorů.
- Ropinirol (REQUIP®): silný selektivní agonista D2 a D3 receptorů s poločasem přibližně 6 hodin. V 90 minutách dosahuje plazmatické koncentrace. Orální absorpce je rychlá a léčivo má biologickou dostupnost 55%, protože je vystavena metabolismu prvního průchodu játry. Je velmi dobře snášenlivý a je účinný jak v raných stadiích, kdy se používá samostatně nebo v pokročilých stadiích Parkinsonovy nemoci, kde se používá v kombinaci s levodopou.
- Pramipexol (MIRAPEX®): selektivní agonista pro D3 receptory. Používá se perorálně a má dobrou gastrointestinální absorpci. Tento lék má poločas 8-12 hodin a biologickou dostupnost více než 90%. Léčba levodopou a pramipexolem v pokročilých stadiích onemocnění vyvolává 27-30% snížení Parkinsonovy nemoci. I když má léčivo dobrou snášenlivost, mohou nastat různé vedlejší účinky, jako je ospalost, nevolnost, hypotenze a halucinace.
Také se ukázalo, že někteří agonisté dopaminu mají neuroprotektivní vlastnosti, v praxi se zdá, že zpomalují progresi neurodegenerace, aniž by však odstraňovali příčiny onemocnění.
Závěrem, léky agonisty dopaminu vykazují mírnou účinnost a zpomalují motorické symptomy. Problém je dán tím, že způsobují vedlejší účinky, jako jsou gastrointestinální, kardiovaskulární, fibróza, ospalost a ve srovnání s levodopou vyšší četnost psychiatrických problémů. Bylo pozorováno, že použití těchto léků souvisí s poruchami kontroly impulzů, jako je patologické hráčství, hypersexualita a poruchy příjmu potravy, které se vyskytují přibližně ve 13-17% případů. pacientů. Z tohoto důvodu léčba začíná nízkými dávkami a postupně přechází do vyšších dávek.
Mezi léky pro léčbu Parkinsonovy nemoci se také nacházejí inhibitory monoaminooxidázy . MAO (monoaminooxidázy) jsou enzymy umístěné ve vnější membráně mitochondrií, které mají za úkol katalyzovat oxidační deaminaci exogenních a endogenních aminů, včetně dopaminu, serotoninu a noradrenalinu. MAO mohou existovat ve 2 izoformách: MAO-A, nacházející se v adrenergních a serotoninergních nervových zakončeních na centrální i periferní úrovni, a MAO-B, který se skládá z izoenzymů exprimovaných více v mozku a bazálních gangliích. Mají funkci přeměny dopaminu na neaktivní 3, 4-dihydroxyfenyloctovou kyselinu. Snížení katabolismu dopaminu MAO proto může vyvolat zvýšení dopaminergního tónu. Zvláště selektivní inhibitory MAO-B isoform se zdají být lepší pro léčbu Parkinsonovy nemoci. Dále bylo také prokázáno, že inhibice těchto isoenzymů snižuje tvorbu peroxidů odvozených od metabolismu dopaminu a tím i tvorbu volných radikálů a oxidačního stresu na úrovni černé látky.
Léky, které se nejčastěji užívají jako inhibitory MAO-B, jsou:
- selegilin, DEPRENYL®, JUMEX®. Bylo prokázáno, že selegilin oddáluje progresi Parkinsonovy nemoci, což umožňuje snížení požadované dávky levodopy. Je také účinný proti motorickým symptomům v raných stadiích onemocnění. Toto zlepšení však netrvá časem.
- Rasagilin, léčivo, u kterého bylo také prokázáno, že má neuroprotektivní účinek, nikoliv v důsledku inhibice MAO-B.
Další kategorie léčiv používaných pro Parkinsonovu chorobu je podávána inhibitory katechol-O-methyltransferáz (COMT), všudypřítomnými enzymy v těle umístěnými hlavně v cytoplazmě a v plazmatické membráně postsynaptických buněk. COMT se podílejí na centrálním metabolismu dopaminu a periferním levodopě, takže jejich inhibice určuje pozoruhodné zvýšení periferních a centrálních hladin L-DOPA a blok centrálního katabolismu dopaminu.
Inhibitory COMT se používají při léčbě pacientů s Parkinsonovou chorobou, kteří vykazují plovoucí odpověď na levodopu, vzhledem k jejich schopnosti udržet stabilnější plazmatické hladiny dopaminu. Mezi ně patří Entacapone nebo COMTAN® a Tolkapon nebo TASMAR®.
Nedostatek dopaminu, typický pro Parkinsonovu chorobu, indukuje cholinergní hyperaktivitu. Z tohoto důvodu byly anticholinergní léky prvními léky používanými při léčbě motorických deficitů souvisejících s onemocněním. Zdá se, že působení těchto léků koreluje s nerovnováhou, která vzniká mezi acetylcholinem a dopaminem ve striatu. Tyto léky však mají mírnou klinickou účinnost, zaměřenou většinou na svalovou ztuhlost a třes, zatímco vykazují spíše slabý účinek na akinezi a na úroveň strukturálního poškození. Mezi nejpoužívanější anticholinergika patří ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® a KEMADRIN®.
Antagonisté glutamátu byli také studováni jako potenciální léčiva pro léčbu Parkinsonovy nemoci. Ve skutečnosti ztráta dopaminu, která se vyskytuje v nemoci, může také způsobit glutamátergickou hyperaktivitu v NMDA a non-NMDA receptorech umístěných v bazálních gangliích. Tato hyperaktivita ovlivňuje motorický deficit Parkinsonovy nemoci. Mezi těmito léky najdeme amantadin nebo MANTADAN®, který působí tak, že blokuje receptory glutamátu NMDA a stimuluje uvolňování dopaminu.
Nakonec bylo prokázáno, že v bazálních gangliích adenosinové receptory a receptory dopaminu interagují opačným způsobem, takže blokováním receptorů adenosinu typu A2A je amplifikace dopaminem zprostředkovaná odpověď zesílena. Bylo také pozorováno, že receptory A2A jsou ko-lokalizovány s dopaminergními receptory typu D2 v neuronech s pruhovaným světlem. Antagonisté receptoru A2A (histradefillin) byly proto navrženy pro léčbu Parkinsonovy choroby.
