všeobecnost
předpoklad
Krevní buňky vznikají v kostní dřeni, tekuté tkáni, která je přítomna v kostře při narození, zatímco u dospělých se nachází hlavně uvnitř plochých kostí, jako je hrudní kost, pánev, lebka a žebra.
Proces tvorby a zrání krevních buněk se nazývá hematopoéza .
K hematopoéze dochází díky schopnosti kostní dřeně produkovat nezralé hematopoetické buňky zvané multipotentní nebo totipotentní krevní kmenové buňky. Tyto buňky mají potenciál diferencovat do všech buněčných linií, které tvoří krev (červené krvinky nebo červené kostky, bílé krvinky a krevní destičky).
Všechny typy krevních buněk tedy pocházejí z jediné hematopoetické kmenové buňky, která - v závislosti na podnětu nebo mediátoru, který staví diferenciaci buněk - může sledovat různé "diferenciační" linie, až morfologicky a funkčně charakterizovat různých prekurzorů (bílých krvinek, červených globulí a destiček). Následně jsou tyto plně funkční krevní buňky vytvořeny z těchto prekurzorů procesem "zrání".
Linky „diferenciace“ a „zrání“ mohou probíhat ve dvou hlavních směrech (obrázek):
- lymfoidní linie, ze které začíná lymfopoéza, která vede k vzniku lymfocytů (typ bílých krvinek, konkrétně (B, T a NK lymfocytů nebo "NATURAL KILLER")
- myeloidní linii, ze které se vyvíjí myelopoéza, proces, který vede k produkci dalších bílých krvinek - monocytů a granulocytů (neutrofilů, bazofilů, eozinofilů) - ale také megakaryocytů (destiček) a zralých červených krvinek.
V přítomnosti leukemie proces popsaný výše nefunguje správně: "šílená" kostní dřeň proliferuje neomezeným a autonomním způsobem v jediném směru, na jehož základě budeme hovořit o lymfoidní nebo myeloidní leukémii. V obou případech tato neoplastická proliferace (leukémie jsou „krevní“ nádory) subvertuje - akutním a náhlým způsobem (akutní leukémie) nebo pomalým a postupným (chronickým leukémií) - normální rovnováhou a funkčností krevních buněk, s důsledky často pro zdraví pacientů.
Chronická myeloidní leukémie (CML) je myeloproliferativní syndrom charakterizovaný proliferací a progresivní akumulací buněk granulocytů na úrovni medulární tkáně.
Onemocnění pochází z abnormální transformace multipotentních hematopoetických kmenových buněk, které si zachovávají počáteční schopnost proliferace a diferenciace, ale pouze směrem k linii leukocytů. Klonální populace nezralých granulocytů se proto hromadí v kostní dřeni a krvi jako důsledek nadměrné klonální expanze, která může také ovlivnit jiné buněčné řady, jako jsou ty, které jsou určeny pro produkci megakaryocytů (krevních destiček), monocytů a někdy i lymfocytů. Zpočátku si leukemické buňky uchovávají část schopnosti zrát a produkovat "normální" krevní buňky, což částečně vysvětluje méně agresivní průběh CML ve srovnání s akutními leukemiemi. Kromě toho u chronické myeloidní leukémie normální kmenové buňky zcela nezmizí a mohou se znovu objevit po supresi leukemického klonu farmakologickou terapií.
Stručně řečeno. Myeloproliferativní syndromy.
Myeloproliferativní syndromy jsou neoplastická onemocnění hematopoetického systému charakterizovaná změnou produkce zralých nebo nezralých buněk myeloidních linií (granulo-monocytová, destičková, erytrocytická). Tyto novotvary lze rozdělit na akutní, subakutní a chronické : tento rozdíl se týká průběhu a trvání onemocnění.
Zejména všechny chronické myeloproliferativní syndromy jsou spojeny se změnami kostní dřeně a mají tendenci vyvíjet se v pokročilých stádiích na akutní (např. Chronická myeloidní leukémie, pokud není léčena, je určena k vývoji v průměru za 5 let u akutní leukémie). ).
příčiny
Příčinou patologie je klonální anomálie myeloidní kmenové buňky. Chronická myeloidní leukémie je jednou z prvních nemocí, ve které bylo možné identifikovat specifickou chromozomální změnu jako spouštěcí faktor: chromozóm Philadelphia z názvu města, ve kterém byl objeven a popsán v roce 1960. Tato změna není dědičná, takže to není od narození a po celý život.
První epizoda, která pomáhá určit počátek neoplastického vývoje, není jasná, ale události, které podporují progresi onemocnění, byly objeveny a definovány:
- Vyvíjí se abnormální chromozom: Philadelphia chromozóm.
Lidské buňky normálně obsahují 23 párů chromozomů, strukturálních jednotek, ve kterých je organizována DNA, která obsahuje instrukce (geny), které řídí buňky v našem těle.
U pacientů s chronickou myeloidní leukémií si chromosomy krevních buněk vzájemně vyměňují segmenty genomu prostřednictvím procesu nazývaného translokace; zejména fragment, který se odděluje od chromozomu 9, se váže na zlomkovou část chromozomu 22, zatímco fragment, který se odděluje od chromozomu 22, je umístěn na zlomkové části chromozomu 9. Tak dochází k vyvážené translokaci zahrnující konce dlouhých ramen chromozomů 9 a 22, s tvorbou:
- menší chromozom 22 než u zdravých jedinců (tzv. Philadelphia chromozom )
- chromozom 9, který je protáhlý.
- Abnormální chromozóm vytváří nový gen.
Klíčové pojmy: ruptura na chromozomu 9 se vyskytuje na úrovni genu zvaného "ABL" (Abelson). Ruptura na chromozomu 22 místo toho zahrnuje "BCR" gen ("breakpoint cluster region").
ABL, která prochází mutací způsobenou rupturou, se váže na zbývající část genu BCR na chromozomu 22; z této fúze vzniká anomální gen zvaný "BCR / ABL".
Prohloubení: vzájemná translokace, která vytváří chromozóm Philadelphia, zahrnuje proto-onkogen c-ABL (Abelson, gen schopný stát se onkogenem poté, co podstoupil změnu), který je odstraněn z chromozomu 9 a vložen na chromozom 22, korespondence BCR genu (Breakpoint Cluster Region): tato událost odpovídá vytvoření anomálního fúzního genu BCR / ABL (ve svém novém ABL místě je fúzován s BCR genem), který je transkribován produkcí proteinu tyrosinkinázy, který je schopen tvorby silně stimulují buněčnou proliferaci a snižují apoptózu.
- Nový gen podporuje klonální proliferaci neoplastických buněk.
Klíčové pojmy: BCR-ABL fúzní gen indukuje produkci abnormálního proteinu, který zasahuje do transformace kmenové buňky z normální na leukemickou.
Prohloubení: problém spočívá v tom, že produkt translokace tvoří gen BCR-ABL, který působí jako onkogen, a proto je schopen určit dominantní modalitu nádorové transformace, kódující protein (p210) se silnou aktivitou tyrosinkinázy, který dělá blasts (undifferentiated buňky, který většinou obsahovat anomalous Philadelphia chromozóm) “nesmrtelný”.
Aktivita kinázy vyvolává proliferativní výhodu, která odpovídá klonální poruše: hlavním výsledkem je hyperplazie myeloidních prekurzorů v kostní dřeni, zatímco jsme svědky exaltace zralých elementů řady neutrofilních granulocytů a jejich periferní krve v periferní krvi. prekurzorů, zvýšení počtu eozinofilů, monocytů a bazofilů.
epidemiologie
Chronická myeloidní leukémie je nejčastějším myeloproliferativním syndromem: představuje asi 15-20% všech dospělých leukémií, přičemž incidence 1-2 případů na 100 000 jedinců ročně.
Onemocnění se může objevit v jakémkoliv věku, ale je vzácné u lidí mladších 10 let a pouze 10% případů zahrnuje osoby ve věku od 5 do 20 let. Průměrný věk při diagnóze je 45-55 let. Chronická myeloidní leukémie se může vyskytnout u obou pohlaví, i když je o něco častější u mužů než u žen.
příznaky
Při nástupu může být chronická myeloidní leukémie zcela asymptomatická. U většiny pacientů dochází k postupnému poklesu všeobecných podmínek.
Příznaky, jsou-li přítomny, jsou generické a skromné entity a mohou záviset na expanzi granulocytů a krevních destiček - téměř výhradně v souvislosti se zvýšením objemu ve slezině (všimněte si, že všechna chronická myeloproliferativní onemocnění jsou charakterizována splenomegalií) - nebo jsou způsobené anemizací. Ve většině případů je diagnóza náhodná: před jednoduchým rutinním krevním obrazem, který představuje leukocytózu nebo abnormální hodnoty hemoglobinu nebo krevních destiček, může být podezření na přítomnost chronické myeloidní leukémie. V 85% případů je nemoc diagnostikována v chronické fázi.
Klinické příznaky, které lze nalézt, jsou:
- Přítomnost Philadelphia chromozomu;
- Redukovaná alkalická fosfatáza leukocytů;
- Ztráta hmotnosti;
- horečka;
- Zvýšená náchylnost k infekcím v důsledku snížené aktivity leukocytů;
- Noční pocení;
- Artralgie (bolest postihující kloub a tkáň, která ho obklopuje);
- Hyperurikémie (patologická akumulace kyseliny močové v krvi);
- Bolesti břicha v pravém hypochondriu pro infarkty sleziny;
- Bolest kostí, pokud je intenzivní medulární proliferace (zejména v pozdních fázích patologie).
Negativní prognostická kritéria
- Pokročilý věk;
- Zvýšená leukocytóza, jak ukazuje velkou nádorovou hmotu;
- splenomegalie;
- Blokující symptomy zrání kostní dřeně a zvýšená proliferace (zrychlená fáze);
- Zvýšené periferní blasty, zvýšená anemizace, trombocytopenie, horečka, bolest kostí, zvýšené bazofily a eosinofily.
Hlavní klinické znaky CHRONICKÉHO MYELOIDOVÉHO LEUKEMIA | ||
krvácení | + + | PROGNOSTICKÉ FAKTORY |
trombóza | - |
|
horečka | + | |
Bolesti kostí | + | |
vysoký tlak | - | |
splenomegalie | 95% | |
Fáze nemoci
Doba mezi biologickým nástupem onemocnění a jeho klinickým projevem se může lišit od měsíců do několika let. Ve skutečnosti je možné rozlišovat v přirozeném klinickém průběhu chronické myeloidní leukemie čtyři fáze, které se týkají agresivity onemocnění: počáteční fáze, chronická fáze, zrychlená fáze a vysoká krize. Lékař stanoví stadium měřením procenta nemocných buněk na zdravých buňkách, v krvi nebo v kostní dřeni. Vyšší procento patologických buněk charakterizuje nejpokročilejší stadia novotvaru.
Stádia chronické myeloidní leukémie jsou:
- Počáteční fáze: asymptomatická. Leukocytóza je skromná a přítomnost chromozomu Philadelphia nepřesahuje 20%.
- Chronická fáze (trvá přibližně 3-5 let): obecně je to fáze, která představuje nejlepší reakci na léčbu. Kvalita života je obecně dobrá a jsme svědky klonální expanze leukemické populace, která je stále schopna normálně se diferencovat.
- Zrychlená fáze : představuje mezistupeň, kde vidíme průběh onemocnění: leukemická buňka ztrácí schopnost zralosti a dochází k redukci až do vymizení normálních kmenových buněk, jakož i pomoci při difúzi specifických chromozomálních a molekulárních anomálií další.
- Krizový výbuch . Onemocnění se vyvíjí jasně u akutního myeloproliferativního syndromu, s akumulací transformovaných blastů, blokovaných v rané fázi diferenciace a dalšími chromozomálními změnami, jako je druhý chromozóm Philadelphia, trisomie chromozomu 8, izochromozom 17 a další změny načtení chromozomů 1, 3, 19, 20 a 21.
