Sedativní hypnotika: spící léky

Léky na spánek

Hypnotická sedativa - běžně označovaná jako " léky na spaní " - se používají k léčbě nespavosti. Ve skutečnosti jsou tyto léky schopny podporovat a usnadňovat nástup a udržování spánku.

Terapeutické účinky hypnotických sedativ jsou obecně závislé na dávce, tj. Závisí na množství podávaného léčiva.

Při nízkých dávkách hypnotická sedativa vyvolávají sedaci, při vyšších dávkách způsobují hypnózu (tj. Spánek) a - další zvyšování dávky - mohou být použity v chirurgické anestezii.

Hypnotická sedativa jsou často spojena s anxiolytickými léky. Není však správné učinit takové sdružení; mnoho hypnotických sedativ má také anxiolytickou aktivitu, ale ne všechny anxiolytika vyvolávají sedaci.

Hypnotické sedativní léky byly - a stále jsou - rozsáhle studovány, protože neustále hledají bezpečnější, účinnější léky s méně vedlejšími účinky.

Ideální hypnotikum by mělo mít určité vlastnosti. Tyto funkce jsou:

• Dobrý terapeutický index;
• Rychlost absorpce;
• Rychlá indukce spánku;
• Kvalitně a kvantitativně indukční spánek podobný fyziologickému;
• Absence zbytkových účinků při probuzení;
• Absence aktivních metabolitů pocházejících z metabolismu léčiva, která by mohla způsobit reziduální účinky;
• Absence rebound nespavosti nebo rebound nespavosti, to je, když léčba s drogou je přerušena, nespavost (rebound nespavost nebo rebound nespavost) should ne nastat. K tomuto efektu dochází zejména v případě náhlého zastavení léčby, proto se doporučuje léčbu postupně zastavit;
• Absence fyzické a psychické závislosti;
• Absence závislosti;
• Žádné interakce s ethanolem. Ve skutečnosti jsou sedativní účinky mnoha hypnotik výrazně zvýšeny současným příjmem alkoholu. Toto spojení může způsobit - v důsledku toho - zhoršení nepříznivých účinků vyvolaných samotnými léky;
• Absence respirační deprese;
• Absence paměťových efektů.

Ve skutečnosti, ideální hypnotika ještě neexistuje, ačkoli výzkum dělal mnoho kroků v této oblasti.

V každém případě, pochopit, jak se hledání ideálního hypnotika vyvinulo v čase, je užitečné znát spánek a faktory, které ho ovlivňují.

Fáze spánku

Zpočátku to bylo věřil, že spánek byl jen pasivní proces.

S objevem elektroencefalogramu (EKG) koncem dvacátých let 20. století bylo možné studovat elektrickou aktivitu mozku během spánku. Bylo tedy zjištěno, že spánek není vůbec pasivním procesem, ale že je tvořen střídáním pasivního stavu a stavu charakterizovaného slabou mozkovou aktivitou.

Po četných studiích jsme dospěli k definici tří dobře definovaných stavů:

• Stav bdění ;
• Spánek s pomalými vlnami (spánek s nehybnými pohyby očí, také známý jako NREM nebo non-REM spánek);
• Paradoxní spánek (spánek s rychlými pohyby očí, také známý jako REM spánková fáze).

Fáze spánku NREM je dále rozdělena do čtyř fází:

• Stadiony 1 a 2, charakterizované lehkým spánkem;
• Fáze 3 a 4, charakterizované hlubším spánkem.

REM spánek, na druhé straně, je fází, ve které se zapamatujeme, pořádáme a učíme.

U normálního dospělého začíná spánek fází NREM. Tato fáze má průměrnou dobu trvání 70 až 90 minut. Po této době začíná fáze REM, která má přibližnou dobu trvání 15-20 minut. Na konci fáze REM končí první cyklus cyklu spánku, který obvykle trvá od 90 do 120 minut. Poté následují další cykly, ve kterých se fáze REM postupně zvyšuje na úkor NREM a tak dále až do probuzení.

Jakýkoliv stav nebo faktor, který vede ke změnám tohoto normálního spánkového cyklu, vede k REM nebo NREM fenoménům spánku při následných nocích.

Existuje spousta faktorů, které mohou ovlivnit spánek, který působí v různých oblastech mozku, i když - i dnes - není role každého z mozkových oblastí zapojených do spánku zcela jasná.

Pochopení toho, jak určité faktory ovlivňují spánek, je nejen užitečné pro pochopení mechanismu působení hypnotik, ale také objasňuje, proč existují léky - které nemají nic společného s hypnotiky - se sedativní aktivitou. Mezi ně patří neuroleptika, antidepresiva, antipsychotika a antihistaminika.

Typy nespavosti

Nespavost je porucha spánku, která postihuje muže i ženy. Má však vyšší incidenci u žen.

Nespavost může být definována jako primární nespavost (pokud je příčina neznámá) nebo sekundární insomnie (když je způsobena jinými příčinami, včetně stresu, užívání drog, psychiatrických poruch nebo jiných onemocnění). Nejběžnější je sekundární nespavost.

Nespavost lze dále klasifikovat podle délky trvání:

• Přechodná nespavost, kdy trvá méně než tři dny;
• Krátkodobá nespavost, jejíž délka se pohybuje od tří dnů do tří týdnů;
• Dlouhodobá insomnie, jejíž délka přesahuje tři týdny.

Proto je nutné provést správnou diagnózu nespavosti, posouzení „období spánku“ a počtu nocí, ve kterých se projevuje samotná insomnie.

Faktory ovlivňující spánek

Mezi různými endogenními faktory, které ovlivňují spánek, najdeme neurotransmitery a neurohormonální modulátory .

Níže jsou stručně popsány hlavní exponenty těchto dvou kategorií endogenních látek, které regulují spánek a bdělé stavy.

katecholaminy

Předpokládalo se, že katecholaminy - zejména noradrenalin a dopamin - jsou zapojeny do bdělosti a REM spánku.

V tomto ohledu byly provedeny četné studie, které odhalily zajímavé mechanismy, ačkoli stále není zcela jasné, jak katecholaminy ovlivňují spánek. Výsledky těchto studií v každém případě prokázaly, že:

• Někteří agonisté a ₁ norepinefrinového receptoru snižují REM spánek, zatímco antagonisté tohoto receptoru ho zvyšují;
• Klonidin (lék používaný při léčbě hypertenze), který je agonistou a2 receptoru norepinefrinu, se podílí na indukci spánku, ale je schopen inhibovat stupně 3 a 4 spánku NREM;
• Zdá se, že stav bdění je udržován prostřednictvím aktivace D2 receptorů pro dopamin, zatímco pokles aktivity na těchto receptorech podporuje nástup spánku;
• D1 dopaminové receptory se podílejí na regulaci REM spánku, ale neovlivňují jeho nástup a udržování.

serotonin

Na počátku byl serotonin (5-HT) považován za prostředek podporující spánek a zabraňující probuzení. Některé studie ve skutečnosti ukázaly, že tomu tak není. Ve skutečnosti agonisté serotoninového receptoru 5-HT1, 5-HT2 a 5-HT3 zvyšují stav bdění a inhibují spánek. Naproti tomu antagonisté receptoru 5-HT2 podporují zvýšení NREM spánku a snížení REM spánku.

Dále byla navržena teorie, podle které 5-HT1A receptory a 5-HT2 receptory ovlivňují spánek, protože podporují uvolňování určitých modulátorů hypotalamem.

histamin

Zdá se, že histamin (H) se také podílí na bdělosti a REM spánku.

Zejména agonisté histaminového H1 receptoru a antagonisté receptoru H3 zvyšují stav bdění. Naopak antagonisté receptoru H1 a agonisté receptoru H3 snižují bdělost.

Zdá se, že se receptory H2 také podílejí na regulaci spánku.

acetylcholin

Cholinergní systém je zapojen do stavu bdění a indukce REM spánku.

Studie provedené na zvířatech ukázaly, že cholinergní agonisté a inhibitory acetylcholinesterázy (enzym zodpovědný za metabolismus acetylcholinu) jsou schopni vyvolat REM spánek, nejprve procházející spánkem NREM.

Naproti tomu podávání cholinergních antagonistů brání přechodu ze spánku NREM na spánek REM.

adenosin

Některé studie ukázaly, že adenosin je schopen působit jako neurotransmiter v cyklu spánku a bdění savců. Ve skutečnosti, stimulací adenosinových receptorů A1, je indukován hypnotický účinek se zvýšením jak NREM, tak REM spánku.

Podporovat tuto teorii je skutečnost, že methylxanthines (takový jako kofein a theofhylline) být schopný blokovat receptory pro adenosin na centrální úrovni, tak překážet nástupu spánku a zvětšovat bdělý stav.

Kyselina Γ-aminomáselná (GABA)

Kyselina amin-aminomáselná je hlavním inhibičním neurotransmiterem mozku. GABA plní své biologické funkce vazbou na své specifické receptory, GABA-A, GABA-B a GABA-C.

Téměř všechny v současné době používané hypnotické sedativa jsou agonisty receptoru GABA-A a jako takové aktivují receptor podporou kaskády inhibičních signálů indukovaných samotným GABA.

Růstový hormon a prolaktin

Zdá se, že růstový hormon (GH) a prolaktin (PRL) jsou hormony, které se nejvíce podílejí na regulaci spánku.

U normálních dospělých jedinců je hladina GH udržována na nízké úrovni. Ve spánkové fázi NREM však dochází ke zvýšené sekreci tohoto hormonu. Zdá se, že existuje korelace mezi množstvím sekretovaného GH a trváním spánku NREM.

Tato teorie nachází podporu v některých studiích prováděných na starších lidech ve zdravém stavu. Ve skutečnosti u těchto jedinců bylo pozorováno snížení sekrece GH paralelně se snížením spánku NREM. Tato skutečnost může také vysvětlit pokles spánku, který je často pozorován u starších lidí.

Pokud jde o prolaktin, zdá se, že nástup spánku stimuluje jeho sekreci. Zdá se, že existuje vzájemný vztah mezi sekrecí PRL a nástupem REM spánku nebo nástupem nočního probuzení.

melatonin

Melatonin ovlivňuje cirkadiánní rytmus a spánkový cyklus. Je syntetizován epifýzou (epifýzou) a je vylučován během spánku. Normální plazmatická koncentrace melatoninu během spánku je 100-200 pg / ml.

Jsou známy tři typy receptorů melatoninu, MT1, MT2 a MT3.

Receptor MT1 se podílí na indukci spánku, zatímco receptor MT2 se podílí na regulaci cirkadiánního rytmu.

Klasifikace hypnotických sedativ

Existují různé typy léků, které mají hypnotickou aktivitu. Hlavní hypnotické sedativní třídy používané k léčbě nespavosti jsou uvedeny níže.

barbituráty

Barbituráty jsou prvním typem hypnotických sedativ, které mají být použity.

Barbituráty působí depresivně na mozkovou spinální úroveň a snižují neuronální aktivitu, aktivitu hladkých svalů, kosterních svalů a srdečního svalu.

Účinky vyvolané barbituráty jsou závislé na dávce. Ve skutečnosti, v závislosti na typu, množství a způsobu podání, mohou být barbituráty použity jako hypnotické sedativní léky, jako antikonvulziva nebo jako anestetika.

Barbituráty vykonávají svou činnost zvýšením přenosu GABA. Konkrétně se barbituráty váží na picrotossinové místo přítomné na receptoru GABA-A.

Picrotoxin je fytotoxin extrahovaný z popínavé rostliny Anamirta cocculus.

Tento toxin má konvulzivní vlastnosti a působí vzrušujícím způsobem na střed dechu a na vazomotorické centrum mozku. Jedním z terapeutických využití pikrotoxinu je právě léčba akutní otravy barbituráty.

Nicméně, barbituráty jsou zřídka používány jako hypnotické sedativa kvůli svému úzkému terapeutickému indexu a kvůli nadměrné depresi, kterou vyvíjejí na centrální nervový systém. Kromě toho tyto léky mění transport cukrů a jsou silnými induktory jaterních enzymů, a proto jsou příčinou možných lékových interakcí s jinými léky. Závěrem lze říci, že barbituráty vyvolávají fyzickou a psychickou závislost a toleranci.

Z výše uvedených důvodů se barbituráty používají spíše jako anestetika a antiepileptika (jako je například fenobarbital, který se používá jako antikonvulzivum).

benzodiazepiny

Benzodiazepiny jsou léky s hypnotickými, sedativními, anxiolytickými, antikonvulzivními, svalovými a anestetickými vlastnostmi.

Benzodiazepiny - jako například barbituráty - fungují také zvýšením GABAergního přenosu. Specifické vazebné místo benzodiazepinu (BZR), ke kterému se váže, je přítomno na receptoru GABA-A. Jakmile je vazba vytvořena, receptor je aktivován a dochází ke zvýšení inhibičních signálů indukovaných GABA.

Benzodiazepiny zvyšují celkový spánek a fáze 3 a 4 spánku NREM. Nicméně, oni vyvíjejí mírné potlačení na REM fázi.

Benzodiazepiny lze klasifikovat podle plazmatického poločasu:

• Krátký nebo velmi krátký poločas (2-6 hodin), tato kategorie zahrnuje triazolam a midazolam;
• Mezičasový poločas (6-24 hodin), tato kategorie zahrnuje oxazepam, lorazepam, lormetazepam, alprazolam a temazepam;
• Dlouhý poločas (1-4 dny), tato kategorie zahrnuje chlordiazepoxid, clorazepát, diazepam, flurazepam, nitrazepam, flunitrazepam, clonazepam, prazepam a bromazepam.

Je třeba mít na paměti, že i benzodiazepiny mohou vyvolat fyzickou závislost, psychickou závislost a toleranci. Ve srovnání s barbituráty však mají méně omezený terapeutický index.

Z drog nebo Z léků

Tyto léky jsou agonisty receptoru GABA-A a mají ne-benzodiazepinovou strukturu. Jejich mechanismus účinku je však podobný mechanismu účinku benzodiazepinů, takže jsou někdy označovány jako léky podobné benzodiazepinům.

Léky patřící do této kategorie mají navzájem zcela odlišné chemické struktury; to, co je spojuje, je skutečnost, že jejich jména začínají písmenem Z (odtud název Z drog). Tyto léky jsou:

• Zolpidem je z chemického hlediska imidazopyridin;
• Zaleplon je z chemického hlediska pyrazolopyrimidin;
• Zopiclone je cyklopyrrolon z chemického hlediska. Zopiclon byl zpočátku uváděn na trh jako racem, ale vzhledem k tomu, že sedativní aktivita je dána pouze S-enantiomerem - ve Spojených státech je prodáván pouze čistý enantiomer s názvem Eszopiclone.

Tyto léky - i když mají stejný mechanismus účinku - mají odlišný farmakokinetický profil, odlišnou biologickou dostupnost, rozdílný distribuční objem a odlišný poločas života.

Ve srovnání s benzodiazepiny se zdá, že Z léky mají nižší schopnost indukovat závislost a nižší potenciál pro zneužívání.

Agonisté receptoru melatoninu MT1

Jak bylo uvedeno výše, receptor melatoninu MT1 se podílí na indukci spánku.

Po rozsáhlém výzkumu byly provedeny úpravy chemické struktury melatoninu, dokud nebyl získán ramelteon . Tato sloučenina je účinným a selektivním agonistou melatoninového MT1 receptoru a je schopna zkrátit čas potřebný pro usínání. Ramelteon má však krátký plazmatický poločas, proto není tak účinný při udržování spánku.

Ve srovnání s agonisty receptoru GABA-A však ramelteon neruší kognitivní funkce, paměť nebo schopnost koncentrovat se v obvykle používaných dávkách. Navíc se zdá, že není náchylný ke zneužití.

melatonin

I když je melatonin endogenní látkou produkovanou epifýzou, existují farmaceutické přípravky, které ji obsahují. Je prodáván hlavně jako látka schopná kombinovat spánek.

Chloralhydrát

Tato sloučenina byla zavedena jako hypnotické sedativum v padesátých a šedesátých letech, protože byla schopna rychle vyvolat spánek a byla poměrně účinná i při jeho údržbě.

Mechanismus chloral je podobný tomu barbiturates. Spánek se objeví hodinu po požití léku a může trvat 4-8 hodin. Nicméně chloral se již nepoužívá při léčbě nespavosti v důsledku jeho schopnosti indukovat závislost, schopnosti snižovat kognitivní aktivitu a vzhledem k potenciálně letální toxicitě.

Rostlinné přípravky proti nespavosti

Byly studovány četné rostlinné přípravky - a jsou stále používány - pro léčbu poruch spánku.

Mezi různými rostlinami, které mají sedativní vlastnosti, zmiňujeme valeriány, levandule, heřmánek, meduňky a meduňku.

Velká pozornost byla věnována studiu valeriána. Některé studie uvádějí, že dávka 450 mg vodného extraktu valeriánu je vhodným množstvím přípravku pro vyvolání spánku. Navíc, pokud je valerián vzat během noci, zdá se, že kognitivní a motorické dovednosti po probuzení nejsou ovlivněny.

Při vysokých dávkách valeriánu se však mohou objevit poruchy srdce a deprese centrálního nervového systému.