Když infikovaná moucha tsetse ukousne lidi, transkutánně injikuje metacyklické tripomastigoty přítomné ve slinných žlázách. Poté, co v hostiteli, paraziti vstupují do lymfatického systému a krve, kde se promění v cirkulující tripomastigoty a začnou nepřetržitou reprodukční aktivitu binárním štěpením (hemolymfatické stadium).
Parazitemie je periodická: okamžiky, kdy je zvýšena, se střídají s ostatními, ve kterých je náhle snížena v důsledku produkce specifických protilátek infikovaným organismem. Skupina parazitů, ale modifikací povrchových glykoproteinů, je schopna se vyhnout protilátkové odpovědi. Proto se opakuje cyklus násobení a lýzy.
Později v průběhu infekce napadají trypanosomy lymfatické uzliny, slezinu, játra a mnoho dalších orgánů. K úmrtí může dojít několik dní po postižení centrálního nervového systému ( meningen-encefalitický stádium ).
Cyklus je udržován, když létá tsetse, která požírá krev infikovaného člověka nebo zvířete. Ve vektoru se prvoky násobí ve střevě před migrací do slinných žláz hmyzu. Tse-tse moucha může přenášet infekci na jiného savce nebo na člověka s novým žihadlem, pokud uplynulo alespoň 20-30 dnů od doby, kdy se nakazilo.
