amyloidóza

všeobecnost

Amyloidóza je termín používaný pro definování skupiny onemocnění charakterizovaných akumulací, často v extracelulární oblasti, fibrilárního proteinového materiálu, definovaného jako amyloid . Nerozpustné amyloidní fibrily tvoří zvláště stabilní usazeniny v mnoha orgánech.

Další fotografie Amyloidóza - Galerie 2

Symptomy a závažnost onemocnění závisí na orgánu, který je hlavně ovlivněn akumulací amyloidu a typem amyloidózy. Většina případů je však systémová. Jinými slovy, fibrilární usazeniny jsou rozšířené a mohou potenciálně ohrozit funkci mnoha tkání a orgánů v těle. Diagnóza je definována biopsií, zkoumáním malého vzorku tkáně pod mikroskopem. Potenciální etiologické faktory se liší podle varianty amyloidózy. Dostupné léčby pomáhají zvládat symptomy a omezit produkci amyloidu.

Charakteristika amyloidních depozit

Amyloidóza pochází z poruch sekundární struktury proteinů (s konfigurací p-složeného letáku). Za normálních podmínek jsou proteiny syntetizovány v lineárním řetězci aminokyselin, který skládáním předpokládá specifickou prostorovou konformaci (skládání proteinů). Díky své struktuře, tedy správnému skládání proteinů, je protein schopen provádět fyziologické funkce, pro které je určen. Amyloidní proteiny pocházejí z prekurzoru zpracovaného buňkami nesprávně (kvůli "misfolding"). Proteiny tvořící fibrily jsou diverzifikovány podle velikosti, aminokyselinové sekvence a nativní struktury, ale stávají se nerozpustnými agregáty, které mají podobnou strukturu a vlastnosti. Prekurzory fibril jsou reprezentovány primárními molekulami (například: imunoglobulinovým lehkým řetězcem, P2-mikroglobulinem, apolipoproteinem A1 atd.) Nebo produkty, které odrážejí změnu aminokyselinové sekvence. Aberantní sekundární struktura předurčuje tvorbu fibril, které mohou být uloženy lokálně ve tkáních a orgánech a vedou k narušení jejich normální fyziologické funkce. Bylo identifikováno více než 20 různých proteinových prekurzorů, které mohou mít amyloidní konformaci, což je důvod, proč existuje mnoho různých typů amyloidózy.

Na základě umístění amyloidních depozit lze nemoc rozlišit na:

• Lokalizovaná forma: omezena na určitý orgán nebo tkáň (srdce, ledviny, gastrointestinální trakt, nervový systém a dermis) a je obvykle méně závažná než systémové (difúzní) formy. Například amyloidóza může ovlivnit pouze kůži, což způsobuje depigmentaci a / nebo svědění. Konkrétní typ amyloidního proteinu byl také nalezen v mozcích pacientů s Alzheimerovou chorobou. Lokalizovaná amyloidóza je typická pro senescenci a pro pacienty s diabetem 2. typu (kde se akumuluje protein v pankreatu).
• Systémová forma: amyloidní depozity jsou přítomny v různých orgánech a obecně rozpoznávají neoplastický, zánětlivý, genetický nebo iatrogenní původ. Systémová amyloidóza je často velmi závažná: často poškozuje srdce, ledviny, střeva a nervy a způsobuje progresivní selhání orgánů.

klasifikace

Existuje mnoho forem amyloidózy, klasifikovaných podle povahy proteinů, které tvoří fibrilární usazeniny.

Nejběžnější varianty jsou:

1. Primární amyloidóza (také nazývaná amyloidóza lehkého řetězce, AL);
2. Sekundární amyloidóza (také nazývána získaná amyloidóza, AA);
3. Dědičná amyloidóza;
4. Amyloidóza spojená se stárnutím (nebo senilní systémovou amyloidózou).

AL amyloidóza

Viz také: Příznaky amyloidózy

Nejběžnější formou systémové amyloidózy je primární (AL). AL amyloidóza je způsobena akumulací fibril obsahujících lehké řetězce imunoglobulinů odvozených z monoklonálních plazmatických buněk. Onemocnění je často důsledkem monoklonálních gamapatií a může být spojeno s mnohočetným myelomem nebo jinými lymfoproliferativními poruchami B řetězce.

U AL amyloidózy se mohou mnohotvárné usazeniny postupně usazovat na úrovni orgánů před klinickou prezentací. Symptomy jsou variabilní a kromě obecných projevů (únava, edém a úbytek hmotnosti) závisí na orgánu, který je ovlivněn hlavně, a na velikosti amyloidních depozit. Například, pokud jsou uloženy v ledvinách, mohou způsobit chronické selhání ledvin, zatímco pokud jsou lokalizovány v srdci, mohou ohrozit schopnost dodávat adekvátní krev do celého těla. Amyloid je typicky lokalizován v ledvinách, srdci, játrech, periferním nervovém systému a autonomním nervovém systému. Jiné oblasti, které mohou být postiženy, jsou: plíce, kůže, jazyk, štítná žláza, střeva a cévy.

AL amyloidóza může potenciálně způsobit následující příznaky:

• Slabá a výrazná ztráta hmotnosti;
• Retence tekutin s edémem (v důsledku srdečního selhání nebo nefrotického syndromu);
• závratě;
• Dušnost;
• Necitlivost nebo pocit brnění v rukou a nohou;
• Syndrom karpálního tunelu (porucha funkce mediánového nervu);
• Kožní léze: petechie a ekchymózy;
• Fialové kolem očí;
• Macroglossia (objemový růst jazyka.).

Sekundární, senilní a dědičná amyloidóza

Méně běžné formy systémové amyloidózy jsou stručně popsány níže:

• Sekundární amyloidóza (AA) : je také známa jako získaná amyloidóza a může se vyvinout jako komplikace různých onemocnění, která způsobují přetrvávající zánětlivý stav (jako je tuberkulóza, revmatoidní artritida, malomocenství a familiární středomořská horečka) a určité formy rakoviny (příklad: buněčný karcinom ledviny). V těchto procesech intervence prozánětlivých cytokinů (IL-1, IL-6 a TNF) stimuluje produkci jater sérového amyloidu A (SAA). SAA lze nalézt ve vysokých koncentracích v séru pacientů s revmatoidní artritidou, Chronovou chorobou a v dědičných formách periodické horečky, přinejmenším dokud není zánětlivá fáze těchto chronických stavů zmírněna. Typická místa akumulace amyloidu jsou slezina, játra, ledviny, nadledvinky a lymfatické uzliny. Sekundární amyloidóza ve skutečnosti představuje charakteristickou cestou proteinurii a / nebo hepatosplenomegalii, aby se prokázalo postižení těchto orgánů. Léčba základního stavu často brání tomu, aby se amyloidóza zhoršila.
• Senilní systémová amyloidóza (srdeční) : amyloidóza spojená s normálním procesem stárnutí se obecně vyskytuje u pacientů starších 60 let. Ložiska jsou v této formě uložena na srdeční úrovni. Příčiny nejsou dosud známy a nové diagnostické testy a léčby jsou v současné době ve vývoji.
• Dědičná amyloidóza : v některých rodinách byla zaznamenána jako výsledek genetického defektu. Tyto mutace ovlivňují specifické krevní proteiny (jako je například protein transthyretinu, TTR) a mohou být zděděny autosomálně dominantním způsobem. Dědičná amyloidóza se týká hlavně nervové soustavy: u pacientů se rozvine charakteristická symetrická senzorimotorická neuropatie v dolních končetinách. Jiné amyloidní depozity mohou být umístěny na úrovni srdce, cév a ledvin.

Možné účinky fibrilárních depozit v amyloidóze

Kdo je nejvíce ohrožen?

Lidé s následujícím profilem mají zvýšené riziko vzniku amyloidózy:

• Mužský pohlaví: amyloidóza postihuje především muže;
• Pacienti starší 60 let;
• Poruchy ovlivňující plazmatické buňky (mnohočetný myelom, lymfom, monoklonální gamapatie nebo Waldenströmova makroglobulinémie);
• Chronické infekční nebo zánětlivé onemocnění (jako je revmatoidní artritida, zánětlivé střevní onemocnění, familiární středomořská horečka nebo ankylozující spondylitida);
• Dlouhodobá dialýza;
• Genetické mutace, které ovlivňují konformaci proteinů.

diagnóza

Akumulace velkých množství amyloidu může změnit normální fungování mnoha orgánů. Diagnóza amyloidózy může být velmi náročná, protože symptomy jsou často generické. Lékaři však mohou mít podezření na amyloidózu, když:

• Několik orgánů má funkční deficit;
• Retence tekutin probíhá s následným edémem na úrovni tkání;
• K nevysvětlitelnému krvácení dochází zejména v kůži (ekchymóza, purpura atd.).

Za účelem vyloučení jiných podmínek může lékař začít:

• Fyzikální vyšetření (ke zjištění klinických příznaků postižení orgánů);
• Testy krve a moči (pro zjištění fibrilárního proteinu).

Diagnóza může být s konečnou platností potvrzena biopsií a mikroskopickým vyšetřením vzorku odebraného a zpracovaného červenou barvou Kongo. U některých pacientů, u nichž je podezření na amyloidózu, lze provést biopsii na periombelické tukové podložce. Alternativně mohou lékaři provést stejný postup odebráním vzorku ledviny, konečníku nebo kůže. Po diagnóze může lékař naplánovat další pravidelné vyšetření, aby zkontroloval hladiny příbuzných látek, velikost a umístění amyloidních depozit, průběh onemocnění a účinky léčby.

Prognóza a terapie

Terapie musí být přizpůsobena různým formám amyloidózy, s přihlédnutím k základním podmínkám a podmínkám sekundární patologie. Bohužel, terapeutické protokoly pro snížení nebo kontrolu symptomů a komplikací onemocnění jsou u většiny lidí jen mírně úspěšné. Žádná léčba zaměřená na amyloidní depozity není stále dostupná a terapie je proto určena k potlačení základní dyskrázie plazmatických buněk, s podpůrnými opatřeními na podporu a případně zachování funkce orgánu.

Primární amyloidóza, ať už je či není spojena s mnohočetným myelomem, představuje špatnou prognózu a přežití je přibližně 2-4 roky. Většina lidí, kteří trpí oběma nemocemi, zemře do 1-2 let. Nejčastější příčinou úmrtí jsou obrazy selhání srdce, ledvin a dýchacích cest, krvácení z gastrointestinálního traktu a infekce. V případě primární amyloidózy je hlavním cílem dědit patologický klon. Za tímto účelem může být zvažována chemoterapie. Stejně jako v klasických formách monoklonálních gamapatií se podávají melfalan nebo cyklofosfamid (chemoterapeutická činidla používaná také k léčbě některých novotvarů) a dexamethason, kortikosteroid používaný pro jeho protizánětlivé účinky. Kombinace těchto léčiv inhibuje abnormální buňky kostní dřeně, takže může vést k postupnému snižování množství amyloidu v těle a prevenci poškození orgánů. Výzkumníci studují jiné režimy chemoterapie vhodné pro léčbu amyloidózy. Bylo také testováno několik léčiv používaných při léčbě mnohočetného myelomu (bortezomib, thalidomid a lenalidomid), aby se vyhodnotila jejich účinnost při léčbě amyloidózy.

Transplantace kmenových buněk může v některých případech představovat terapeutickou možnost. Vybraní pacienti mohou být účinně léčeni vysokodávkovým intravenózním podáním melfalanu, po němž následuje transfúze periferních kmenových buněk, tj. Nezralých krevních buněk, které byly dříve odebrány, aby nahradily nemocnou nebo poškozenou kostní dřeň (hematopoetická tkáň).

V případě sekundární amyloidózy (AA), léčba základního zánětlivého onemocnění (zánětlivé stavy, chronické infekce nebo karcinom) obvykle zpomaluje nebo zvrátí průběh onemocnění. Prognóza sekundární amyloidózy závisí na způsobu léčení základního stavu a přežití je přibližně 5-10 let.

Transplantace orgánů (ledviny, srdce atd.) Může prodloužit přežití omezeného počtu pacientů s orgánovým selháním sekundárním k amyloidóze. Onemocnění však stále pokračuje a dokonce i transplantovaný orgán může akumulovat amyloidní depozity (lze se jim vyhnout, pokud je to možné, potlačením chemoterapie kostní dřeně). Výjimkou je transplantace jater, která může omezit progresi dědičné amyloidózy (často se protein, který způsobuje tuto formu amyloidózy, syntetizuje v játrech). Perspektiva druhé formy se liší v závislosti na typu genové mutace a stupni progrese v době diagnózy. Amyloidní depozita umístěná ve specifické oblasti těla mohou být někdy odstraněna chirurgicky.