Biologická role
Jak naznačuje termín, endotheliny jsou skupinou peptidů vylučovaných endotelovými buňkami. Jejich působení je vazokonstrikční a značně hypertenzní.
Fyziologie endotelu
Celkově endotelové buňky tvoří nejvnitřnější výstelku cév, což představuje kontaktní prvek mezi krví a arteriální stěnou. Toto rozhraní, kdysi považované za pouhé pokrytí, je v současné době popsáno jako skutečný dynamický a komplexní orgán. Mezi nejznámější látky vylučované přibližně 3 kg endotelu přítomného ve středním organismu připomínáme:
- Oxid dusnatý: plyn uvolněný rychle v odezvě na různé vasodilatační stimuly a pak inaktivoval uvnitř nemnoho sekund, projevuje vasodilatační účinek, proto hypotensive a inhibuje produkci ET-1 \ t
- Endothelin (ET-1): peptid s vazokonstrikčním účinkem, proto hypertenzní, který se vyskytuje pomalu a trvá od minut do hodin. Zdá se, že jeho syntéza také zvyšuje obsah oxidu dusnatého, což zase snižuje vazokonstrikci indukovanou endothelinem s rovnovážným účinkem
- Prostacykliny (PGI2): inhibují agregaci krevních destiček a působí jako vazodilatátory
Normálně existuje rovnováha mezi vazokonstriktivními a vazodilatačními faktory, ale když jsou endotheliny syntetizovány v nadměrném množství, přispívají k nástupu hypertenze a srdečního onemocnění.
V současné době jsou známy tři izoformy endotheline :
Endothelin-1 (ET-1) je peptid o 21 aminokyselinách: je to jediný nebo v každém případě hlavní izoforma syntetizovaná endotheliem, izolovaná poprvé v roce 1988 Yanagisawa; je syntetizován v menším rozsahu také hladkým svalem, střevem a nadledvinkami a v dobrém množství také ledvinami a mozkem
Endotheliny ET-2 a ET-3 jsou místo toho peptidy, vždy tvořené 21 aminokyselinami, syntetizovanými v jiných místech těla: ET-2 je distribuován mnohem méně široce a je přítomen především v ledvinách a ve střevě; ET-3 se koncentruje v mozku, plicích, střevech a nadledvinách
Syntéza ET-1, schematicky znázorněná na obrázku, je velmi složitá: vychází z velké prekurzorové molekuly, preproendothelinu, který pak prochází řadou enzymatických operací, které jej nejprve redukují na "grande endothelin" (velký ET) a pak - působením enzymu konvertujícího endothelin (ECE-1 nebo enzym konvertující endothelin) na endothelin 1 (ET-1).
Syntéza endothelinu-1 je stimulována mnoha faktory s vazokonstrikčním účinkem, uvolněným během traumatu nebo zánětlivých stavů.
thrombin, angiotensin II, katecholaminy, vazopresin, bradykinin, hypoxie, prozánětlivé cytokiny (interleukin-1, faktor nekrózy nádorů-α)
zatímco je potlačován:
oxid dusnatý, natriuretické peptidy, heparin, PGE2, PGI2, vysoké průtokové napětí
funkce
Kromě silných vazokonstriktorových vlastností zaměřených hlavně na koronární, renální a cerebrální cévy s intenzitou 10krát vyšší než je intenzita angiotensinu - endothelinu 1 působí také:
- pozitivní inotrop na srdce (zvyšuje jeho kontrakční sílu)
- stimulace na buněčnou proliferaci, s mitogenním účinkem na buňky hladkého vaskulárního svalu
- modulátor aktivity sympatického systému a systému renin angiotensinu
Klinický význam
Za fyziologických podmínek je koncentrace ET-1 v krvi poměrně nízká a v každém případě nižší než koncentrace, která je schopna vykonávat vazokonstrikční účinek. Endotheliny proto hrají vedoucí úlohu při udržování bazálního vaskulárního tónu, působí v synergii s jinými faktory.
Kromě zvýšení krevního tlaku hraje entothelin-1 důležitou roli při zánětech a aterogenezi. Masivní zvýšení plazmatické rychlosti endothelinu se vyskytuje během závažných kardiovaskulárních příhod, jako je kardiogenní šok, akutní infarkt myokardu, hlavní operace a transplantace jater.
- plazmatická koncentrace ET je nejvyšší v časných stadiích akutního infarktu myokardu a postupně klesá v následujících hodinách
- v případě komplikovaného akutního infarktu myokardu zůstávají hodnoty endothelinu vysoké i několik dní.
Jako laboratorní marker se proto hladiny endothelinu-1 proto jeví nepřímo úměrné době přežití pacienta (čím vyšší a trvalejší je stav pacienta):
Hladiny endothelinu-1 jsou vysoké i v přítomnosti:
- plicní hypertenze
- srdečního selhání
- selhání ledvin
- renální ischemie
- cirhóza a ascites
zatímco v přítomnosti arteriální hypertenze, experimentální data vypadají poněkud nesouhlasná, tak že obecně endothelin úrovně jsou superposable k těm nalezeným u normotenzních pacientů. Obecně jsou hladiny ET-1 vyšší u pacientů s hypertenzí s pokročilým onemocněním, pravděpodobně v důsledku vaskulárních komplikací souvisejících s hypertenzí.
Receptory endothelinu
Pro provedení svého působení interotheliny interagují s alespoň dvěma různými subtypy receptorů:
- ET-A:
- HYPERTENZNÍ VLIV → vazokonstrikce, zvýšená síla kontrakce srdce a koncentrace aldosteronu v krvi, což vede k retenci sodíku
- vysoká afinita pro ET-1 a v menší míře pro ET-2
- exprimován hlavně na hladině hladkého svalstva cév
- ET-B:
- HYPOTENZIVNÍ EFEKT → stimulace těchto receptorů - sekundární ke zvýšení produkce oxidu dusnatého - indukuje vazodilataci s cílem modulace (tlumení) vazokonstrikčních a mitogenních účinků endothelinu
- stejnou afinitu pro tyto tři izoformy
- exprimovány hlavně v endoteliálních buňkách a buňkách hladkého svalstva
Byla také navržena existence třetího typu receptoru
- ET-C:
- HYPOTENČNÍ EFEKT
- vysokou afinitu k ET-3
- vyjádřena hlavně na úrovni nervového systému
Endotheliny a antihypertenziva
Vyjádřeno, alespoň v širším slova smyslu, biologická role endothelinů, snahy výzkumníků zaměřené na syntézu léčiv schopných blokovat jejich vazbu na receptor ET-A nebo snižování jejich syntézy blokováním aktivity enzymu ECE- 1 ( enzym konvertující endothelin ); v obou případech bylo účelem léčiva anulovat vazokonstriktor, a tedy hypertenzní účinek endothelinu, čímž se získaly léky, které jsou velmi užitečné při léčbě hypertenze a při prevenci jejích komplikací, zejména na renální úrovni.
Jedním z léků, které nedávno vstoupily do terapie, je bosentan, dvojitý antagonista ETa a ETB, užívaný orálně a užívaný při léčbě plicní arteriální hypertenze. Další léčiva, jako je ambrisentan a sitaxentan, působí jako selektivní antagonisté receptoru ETa.
