všeobecnost
Neutropenie je snížení počtu neutrofilních granulocytů cirkulujících v krvi. Pokud je závažný, tento stav zvyšuje náchylnost k infekci.
Existují také formy neutropenie s rodinným charakterem (spojené s genetickými změnami) a idiopatické (jejichž příčina není známa).
Neutropenie obvykle zůstává asymptomatická, dokud se nevyvíjí infekční stav. Výsledné projevy se mohou lišit, ale během nejvážnějších infekcí je vždy přítomna horečka.
Diagnóza se provádí vyhodnocením krevního obrazu pomocí vzorce leukocytů; je však také důležité určit příčinu, aby se situace napravila tam, kde je to možné, a aby se vytvořila nejvhodnější léčba.
V přítomnosti výrazné neutropenie je nutné okamžitě zahájit širokospektrální empirickou terapii antibiotiky.
Léčba může také zahrnovat podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) a přijetí podpůrných opatření.
Co jsou neutrofily?
Neutrofily tvoří 50-80% populace leukocytů (soubor bílých krvinek přítomných v krvi).
Za fyziologických podmínek hrají tyto imunitní buňky rozhodující roli v obranných mechanismech těla proti cizím látkám, zejména infekčním.
Neutrofily jsou schopny operovat fagocytózu, tj. Absorbují a tráví mikroorganismy a anomální částice přítomné v krvi a tkáních. Jejich funkce jsou dokonale propojeny a integrovány s funkcemi systému monocytů a makrofágů a lymfocytů.
Krev dospělých jedinců obvykle obsahuje mezi 3000 a 7000 neutrofilů na mikroliter. Orgán, který produkuje tyto buňky, je kostní dřeň, kde kmenové buňky proliferují a diferencují se na morfologicky rozpoznatelné prvky, jako jsou myeloblasty. Díky sérii procesů zrání se z nich stanou granulocyty (takto definované pro přítomnost vezikulů obsahujících enzymatické komplexy organizované v dobře zjevných granulích v jejich cytoplazmě).
Nově vytvořené neutrofily cirkulují v krvi po dobu 7-10 hodin, aby migrovaly do tkání, kde žijí pouze několik dní.
Riziko infekcí
Minimální hodnota neutrofilních granulocytů považovaná za normální se rovná 1500 na mikrolitr krve (1, 5 x 109 / l).
Závažnost neutropenie je přímo úměrná relativnímu riziku infekcí, což je čím více, tím více je počet neutrofilů na mikroliter přístupů nula.
Neutropenie závisí v každém případě na absolutním počtu neutrofilů, definovaném násobením celkového počtu bílých krvinek procentem neutrofilů a jejich prekurzorů.
Na základě takto vypočtené hodnoty je možné neutropenie rozdělit na:
- Mírné (neutrofily = 1000 až 1500 / mikroliter krve);
- Střední (neutrofily = 500 až 1 000 / mikrolitr);
- Závažné (neutrofily <500 / mikrolitre);
Pokud počet klesne na hodnoty nižší než 500 / mikrolitr, může endogenní mikrobiální flóra (jako je přítomnost v ústní dutině nebo ve střevní úrovni) způsobit infekce.
Pokud hodnota neutrofilů klesne nad 200 / mikrolitre, zánětlivá odpověď může být neúčinná nebo nepřítomná.
Nejextrémnější forma neutropenie se nazývá agranulocytóza .
příčiny
Neutropenie může záviset na následujících fyziopatologických mechanismech:
- Porucha produkce granulocytů neutrofilů : může to být vyjádření nedostatku výživy (např. Vitaminu B12) nebo neoplastická orientace hematopoetických kmenových buněk (např. Myelodysplasie a akutní leukémie).
Kromě toho může být nedostatek nebo snížená produkce neutrofilů důsledkem genetických změn (jak se děje v souvislosti s různými vrozenými syndromy), poškození kmenových buněk (medulární aplázie) nebo náhrady hematopoetické tkáně neoplastickými buňkami ( např. lymfoproliferativní onemocnění nebo solidní nádory).
- Distribuce abnormalit : může nastat v důsledku nadměrného záchvatu sleziny cirkulujících neutrofilů; typickým příkladem je hypersplenismus charakteristický pro chronická onemocnění jater.
- Snížené přežití v důsledku zvýšené destrukce nebo zvýšeného využití : marginalizace v tkáních a sekvestrace neutrofilů rozpoznává genezi různých druhů (např. Léky, virové infekce, idiopatické, autoimunitní onemocnění atd.).
Akutní a chronická neutropenie
Neutropenie může být krátká nebo dlouhá.
- Akutní neutropenie se objevuje během několika hodin nebo několika dnů; tato forma se vyvíjí hlavně tehdy, když je použití neutrofilů rychlé a jejich produkce chybí.
- Chronická neutropenie trvá měsíce nebo roky a obecně vyplývá ze snížené produkce nebo nadměrné sekvestrace slezinných neutrofilů.
klasifikace
Neutropenie lze rozdělit na:
- Neutropenie způsobená vnitřními defekty myeloidních buněk nebo jejich prekurzorů;
- Neutropenie ze získaných příčin (tj. Vzhledem k vnějším faktorům k myeloidním progenitorům).
Klasifikace neutropenie | |
Neutropenie z vnitřních vad |
|
Získaná neutropenie |
|
Neutropenie z vnitřních vad
Neutropenie z vnitřních defektů myeloidních buněk nebo jejich prekurzorů je vzácná forma, ale pokud jsou přítomny, nejčastější příčiny zahrnují:
- Idiopatická chronická neutropenie : heterogenní skupina vzácných a málo známých poruch zahrnujících kmenové buňky orientované na myeloid.
- Vrozená neutropenie : zahrnuje různé hematologické poruchy přítomné od narození, v podstatě způsobené defekty ovlivňujícími kmenové buňky a které se mohou vyskytnout s konstantní granulocytopenií (např. Těžkou vrozenou neutropenií) nebo cyklickou.
Těžká vrozená neutropenie (nebo Kostmannův syndrom) je genetické onemocnění charakterizované zastavením dozrávání v kostní dřeni řady granulocytů v promyelocytickém stadiu. To vede k absolutnímu počtu neutrofilů menšímu než 200 jednotek na mikroliter. Kostmannův syndrom je spojován s mutací několika genů, včetně ELA2, která kóduje neutrofilní elastázu (enzym uvolňovaný neutrofily během zánětlivého procesu).
Familiární cyklická neutropenie je vzácná vrozená granulocytopoetická porucha, která je obvykle přenášena s autosomálně dominantním vzorem, v němž jsou epizody neutropenie pozorovány v pravidelných intervalech přibližně 21 dnů.
Neutropenie může být také důsledkem selhání kostní dřeně v důsledku vzácných syndromů (např. Hypoplazie chrupavek, vrozené dyskeratózy, glykogenózy typu IB a syndromu Shwachman-Diamond).
Neutropenie je také významným aspektem myelodysplasie a aplastické anémie a může být také přítomna při dysgamaglobulinémii a paroxyzmální noční hemoglobinurii.
Získané neutropenie
Získaná neutropenie může být způsobena mnoha příčinami; Mezi nejčastější patří: užívání drog, infekce a infiltrační procesy kostní dřeně.
Neutropenie po infekci
Infekce, které způsobují neutropenii, jsou častěji viry, zejména varicella, rubeola, spalničky, mononukleóza, chřipka, cytomegalovirus, Kawasakiho choroba a hepatitida A, B a C.
Mechanismy mohou narušit produkci, distribuci nebo přežití (indukcí imunitně zprostředkované destrukce nebo rychlého použití) neutrofilů. Kromě toho mohou viry vyvolat tvorbu protilátek a způsobit chronickou imunitní neutropenii.
Další infekce, které mohou způsobit mírné snížení cirkulujících neutrofilů, jsou infekce způsobené Staphylococcus aureus, brucelózou, tularémií, rickettsiosi a tuberkulózou.
Léčivá neutropenie
Drog indukovaná je jednou z nejčastějších forem neutropenie.
Některé léky mohou snížit produkci nebo zvýšit destrukci neutrofilů prostřednictvím přímé inhibice a / nebo protilátky zprostředkované prekurzory kostní dřeně nebo periferními granulocyty. Některé léky mohou také vyvolat hypersenzitivní reakce.
V některých případech může být neutropenie závislá na dávce, zejména pokud jsou stanoveny terapeutické protokoly, které potlačují aktivitu kostní dřeně.
Mezi léky, které mohou indukovat neutropenii, patří antiblastická (antracyklinový cyklofosfamid a metotrexát etoposid), antibiotika (penicilamin, kavalosporin a chloramfenikol) antiarytmika (amiodaron, prokainamid a tokainid), antiepileptika (karbamazepin a fenylidantoin), fenothiaziny (chlorpromazin a promazin) a ACE- inhibitory (captopril a enalapril).
Neutropenie způsobená infiltrací kostní dřeně
Infiltrace kostní dřeně leukémií, myelomem, lymfomem nebo solidními metastatickými tumory (jako jsou nádory prsu nebo prostaty) může ohrozit tvorbu neutrofilů.
Autoimunní neutropenie
Autoimunitní neutropenie může být akutní, chronická nebo epizodická. Ty mohou záviset na produkci protilátek proti cirkulujícím neutrofilům nebo jejich prekurzorům.
Většina pacientů s touto formou neutropenie má základní autoimunitní nebo lymfoproliferativní onemocnění (např. Syndrom SLE a Felty).
Jiné příčiny
- Neutropenie způsobená neúčinnou tvorbou kostní dřeně se může objevit během anémie způsobené nedostatkem vitaminu B12 nebo folátu.
- Alkohol může přispět k neutropenii tím, že u některých infekcí inhibuje odpověď neutrofilů medulla.
- Neutropenie může být pozorována v souvislosti s ketoacidózou u subjektů s hyperglykémií.
- Hypersplenismus sekundární k jakékoliv příčině může vést k mírné neutropenii.
příznaky
Neutropenie sama o sobě nezpůsobuje žádné symptomy, ale zvyšuje riziko a závažnost kontrakčních infekcí, zejména bakteriálních a plísňových infekcí; tato predispozice úzce souvisí s příčinami, stupněm a trváním stavu.
Horečka je často jedinou známkou probíhající infekce.
Pacient s neutropenií může trpět otitis media, tonzilitidou, faryngitidou, stomatitidou, zánětem dásní, zánětem perianů, kolitidou, sinusitidou, paronychií a kožní vyrážkou. Tyto infekční komplikace jsou často nebezpečné pro pacienty s poruchou imunitního systému, protože se může objevit závažná smrtelná rychle se rozvíjející septikémie.
Riziko infekcí ovlivňuje také integrita kůže a sliznic, tkáňové vaskulatury a nutriční stav pacienta; nejběžnějšími bakteriemi jsou koaguláza-negativní stafylokoky a Staphylococcus aureus .
Pacienti s prodlouženou neutropenií po transplantaci kostní dřeně nebo chemoterapií a pacienti léčení vysokými dávkami kortikosteroidů jsou náchylnější k plísňovým infekcím.
diagnóza
Klinická prezentace umožňuje počáteční diagnostickou orientaci: neutropenie by měla být podezřelá u subjektů, které mají časté, těžké nebo atypické infekce, zejména pokud jsou považovány za rizikové (např. Pacienti na cytotoxických lécích).
Potvrzení je dáno krevním obrazem s leukocytárním vzorcem (nebo emogramem), což je jednoduchý krevní test, který umožňuje stanovit procento různých buněčných typů leukocytů (bílých krvinek) přítomných v periferním krevním nátěru.
Obvykle se diagnóza neutropenie objevuje, když je absolutní počet neutrofilních granulocytů nižší než 1500 na mikrolitr krve (1, 5 x 109 / l). Pozorování periferního krevního nátěru také umožňuje první patogenetickou klasifikaci, která bude následně prohloubena histologickým a cytologickým vyšetřením kostní dřeně.
K ověření přítomnosti infekce je třeba provést laboratorní vyšetření rychle. Pro účely hodnocení jsou nutné krevní kultury, vyšetření moči a zobrazovací studie (rentgen hrudníku, CT dutin nosních dutin a břicha atd.).
Následně musí být stanoven mechanismus a příčina neutropenie, aby byla stanovena nejvhodnější léčba. Účelem anamnézy je zjistit příjem medikace a případnou expozici toxinům. Fyzikální vyšetření by však mělo posoudit přítomnost splenomegálie a příznaky jiných okultních poruch (např. Artritidy nebo lymfadenopatie).
Studie vzorku aspirátu kostní dřeně nebo biopsie kostní dřeně umožňuje stanovit, zda je neutropenie způsobena sníženou produkcí nebo zda je sekundární vzhledem ke zvýšené destrukci nebo použití granulocytů. Cytogenetická analýza a imunofenotypické studie hematopoetického kabelu mohou také pomoci určit konkrétní příčinu (např. Aplastickou anémii, myelofibrózu a leukémii).
Volba dalšího zkoumání je dána délkou trvání a závažností neutropenie a výsledky fyzického vyšetření.
léčba
V přítomnosti těžké neutropenie je vyžadováno včasné podání širokospektrální empirické antibiotické léčby. Antifungální terapie (např. Azoly, echinocandiny nebo polyeny) by měla být přidána, pokud horečka přetrvává 4 dny po aplikaci antibiotického režimu.
Léčba musí být následně upravena na základě výsledků kultur a antibiogramu vzhledem k riziku selekce rezistentních mikroorganismů.
Antibiotická / antifungální léčba může být spojena s použitím myeloidních růstových faktorů - jako je G-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů) nebo GM-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů), což podporuje diferenciaci. prekurzory neutrofilů a aktivují mobilizaci v kostní dřeni kmenových buněk.
Někdy mohou být použity vitamíny, imunoglobuliny, imunosupresiva, kortikosteroidy a transfuze granulocytů k ovlivnění produkce, distribuce a destrukce neutrofilů.
