Fabryho nemoc

všeobecnost

Fabryho choroba je vzácná dědičná genetická porucha způsobená mutací GLA genu.

Obrázek: struktura alfa-galaktosidázy A.

Gen GLA je umístěn na chromozomu X a kóduje enzym nazývaný alfa-galaktosidáza A. Tento enzym má zásadní úlohu v procesu štěpení lipidu, známého jako globotriesosylceramid.

U lidí s Fabryho chorobou funguje enzym alfa-galaktosidáza A špatně; odpovídajícím způsobem. molekuly globotriesosylceramidu mají tendenci se hromadit abnormálně uvnitř některých intracelulárních organel - lysozomů - s těžkým utrpením pro zúčastněné buňky.

Fabryho choroba je zodpovědná za klinické projevy na neurologických, dermatologických, očních, gastrointestinálních, cerebrovaskulárních, renálních a kardiálních hladinách.

Pro diagnostiku Fabryho syndromu s naprostou jistotou je nezbytný vhodný genetický test.

V současné době neexistují žádné terapie schopné specificky léčit Fabryho syndrom, ale pouze léčba symptomatického charakteru (tj. Zaměřená na zmírnění symptomů).

Mezi těmito symptomatickými léčbami je nejdůležitější enzymová substituční terapie, která zahrnuje podávání analogu, vytvořeného v laboratoři, enzymu alfa-galaktosidázy A.

Co je Fabryho nemoc?

Fabryho choroba je dědičné genetické onemocnění vyplývající z akumulace, ve stěně cév, ve tkáních a orgánech určitého typu lipidu, zvaného globotriesosilceramid .

Fabryho choroba je sfingolipidóza a je součástí heterogenní skupiny tzv. Lysozomálních onemocnění .

Význam sfingolipidózy a lysozomálního skladování

Stručně řečeno, lysozomální skladovací onemocnění jsou skupinou asi 50 vzácných dědičných onemocnění, které mají společné selhání určité kategorie intracelulárních organel: lysosomů . Tato porucha závisí na nedostatku enzymu a vede k abnormální akumulaci lipidů nebo glykoproteinů v samotných lysozomech s následnou ztrátou buněčné funkce.

Pokud jde o sfingolipidózu, jedná se o konkrétní lysozomální skladovací onemocnění, charakterizovaná škodlivou akumulací některých specifických sfingolipidů v lysozomech.

Sfingolipid je lipid, jehož molekulární tvorba zahrnuje sfingosinovou molekulu.

Co je úkolem lysosomů?

Lysosomy jsou malé vesikuly, které jsou obvykle přítomny v eukaryotických buňkách, jejichž úkolem je degradovat a štěpit cizí molekuly, makromolekuly nebo látky, které již nejsou pro buňku užitečné.

Lysosomy mohou být definovány jako trávicí systém eukaryotické buňky.

Další jména Fabryho choroby

Fabryho choroba je známa několika dalšími jmény, kterými jsou:

Anderson-Fabryho choroba ;
Difuzní angiokeratom ;
Nedostatek alfa-galaktosidázy A.

příčiny

Předpoklad: souprava pro lidský chromosom obsahuje dva pohlavní chromozomy: chromozom X a chromozom Y.

Dvě konkrétní kombinace X a Y určují pohlaví jedince: kombinaci XX, která charakterizuje ženské pohlaví, a kombinaci XY, která odlišuje mužský sex .

Fabryho choroba se vyskytuje v důsledku mutací v genu GLA, umístěném na pohlavním chromozomu X.

Za normálních podmínek (tedy v nepřítomnosti mutací) tento gen kóduje (tj. Produkuje) lysozomální enzym, zvaný alfa-galaktosidáza A, který má zásadní úlohu při štěpení výše uvedeného globotriesosylceramidu, sfingolipidu, na jednodušší složky.

U lidí s Fabryho chorobou však mutovaný gen GLA produkuje méně alfa-galaktosidázy A, než je nezbytné, a to zahrnuje progresivní akumulaci intaktních (tj. Nerozložených) globotriesosylceramidových molekul uvnitř lysosomů, což má za následek poškození a utrpení. zúčastněných buněk.

Jinými slovy, zatímco u lidí se zdravou GLA vidíme správný rozklad globotriesosylceramidu uvnitř lysosomů, u lidí s mutovanou GLA je stejný proces rozkladu nedostatečný pro uspokojení potřeb buňky, která z tohoto důvodu, je nemocný.

Které orgány a tkáně jsou nejvíce postiženy mutacemi GLA

U subjektů s Fabryho chorobou jsou buňky lidského těla, které jsou nejvíce postiženy mutacemi GLA:

Buňky, které tvoří stěnu cév,
Buňky ledvin,
Buňky srdce e
Buňky nervového systému (neurony).

Tato informace je důležitá pro pochopení příčiny symptomatologie, která charakterizuje Fabryho nemoc.

dědictví

Fabryho choroba je příkladem X-vázané recesivní dědičné choroby, stejně jako hemofilie .

Zvláštností recesivních dědičných onemocnění spojených s chromozomem X je to, že aby se projevily se závažnými symptomy, všechny chromozomy X každé buňky musí mít stejný mutovaný gen. To má několik důsledků:

Ženy s pouze jedním chromozomem X prezentujícím genetickou mutaci jsou obecně v dokonalém zdravotním stavu (s výjimkou vzácných případů), ale nosiči dědičného onemocnění.
U těchto jedinců - tzv. „Zdravých nosičů“ - je celkový nebo téměř úplný nedostatek symptomatologie způsoben tím, že zdravý chromozóm X kompenzuje anomální chování mutovaného chromozomu X.
Muži, kteří se narodili ze svazku zdravého člověka a zdravého nositele, mají 50% šanci na nemoc. Tito jedinci totiž dědí chromozom X od matky a tento chromozóm může být buď mutovaný, nebo zdravý.
U mužů popsaný chromozomální kompenzační jev neexistuje u zdravých nosičů, protože chromozom X je pouze jeden.
Jediné nemocné ženy jsou ženy s oběma mutovanými chromozomy X. V těchto situacích ve skutečnosti neexistuje chromozomální kompenzace a situace je srovnatelná se situací člověka s chromozomem X prezentujícím genetickou mutaci.
Mělo by být upřesněno, že přítomnost dvou mutovaných chromozomů X u ženy je skutečnou raritou, protože vyžaduje nepravděpodobné spojení mezi nemocným a zdravou nositelkou.
Ve světle toho, co bylo uvedeno v předchozích bodech o kompenzaci chromozomů a nepravděpodobnosti spojení nemocného a zdravého nositele, jsou recesivní dědičné choroby spojené s chromozomem X mnohem snadněji pozorovatelné u mužů.

Fabryho choroba respektuje, téměř úplně, každý z výše uvedených bodů: jediný rozpor - pokud to chceme nazvat - se týká zdravých nosičů, kteří častěji vykazují nezanedbatelnou symptomatologii ve srovnání s tím, co se děje u jiných dědičných onemocnění stejného druhu. typu.

epidemiologie

Fabryho choroba je jednou z nejčastějších lysozomálních skladovacích chorob.

Pokud je v důsledku jeho výskytu v mužské populaci poměrně spolehlivý odhad (1 případ pro každých 40 000–60 000 novorozenců), je vzhledem k jeho výskytu v ženské populaci velmi málo spolehlivých údajů.

Podle některých studií, které se týkají šíření v různých rasách světa, se zdá, že Fabryho choroba postihuje všechny etnické skupiny světa, s malou preferencí bílé rasy.

Symptomy a komplikace

Ze symptomatologického hlediska se Fabryho choroba objevuje v raném dětství, s velmi mírnými projevy, které je obtížné zachytit, někdy i ze strany zkušeného oka.

V průběhu let se tyto problémy stávají evidentnějšími a postižení lidé trpí více; v této fázi je i identifikace nemoci lékaři jednodušší.

Typické příznaky a příznaky Fabryho choroby jsou:

Bolest na končetinách končetin (ruce a nohy) a gastrointestinální bolest .
Také známý jako akroparestézie, bolest v končetinách končetin by se zdála být spojena s poškozením některých periferních nervů. Zdá se, že gastrointestinální bolest je způsobena poruchou krevních cév, které zásobují orgány gastrointestinálního traktu;
Tmavé skvrny na kůži . Tyto skvrny se objevují v shlucích a nazývají se angiokeratomy ;
Anhidróza, což je neschopnost vylučovat pot nebo hypohydróza, což je abnormální snížení pocení;
Zakalení rohovky . Také známá jako rohovka verticillata, neprůhlednost rohovky, která odlišuje Fabryho chorobu, neohrožuje vizuální schopnosti pacienta;
Problémy se sluchem . Mezi ně patří tinnitus a určitý stupeň hluchoty;
Závratě ;
Nevolnost ;
Smysl pro opakující se únavu ;
Průjem .

Obrázek: angiokeratom u pacienta s Fabryho syndromem.

Komplikace Fabryho nemoci

V pokročilém stádiu Fabryho choroba inklinuje zahrnovat důležité anatomické orgány a struktury, takový jako ledviny, srdce a cév mozku, působit je poškození a zhoršovat jejich funkci.

Hlavní důsledky postižení ledvin, srdečních a mozkových cév Fabryho chorobou jsou:

Onemocnění srdce, jako je infarkt myokardu, srdeční arytmie, valvulopatie, restriktivní kardiomyopatie, srdeční selhání atd. Jsou výsledkem masivní akumulace globotriesosilceramidu v buňkách srdce a často vedou k smrti.
Renální selhání . Podobně jako v případě srdečních onemocnění, vychází z masivní akumulace globotriesosylceramidu v renálních buňkách a představuje důležitou příčinu smrti.
Předispozice k epizodám trombózy, mrtvice, přechodných ischemických ataků atd.

Kompletní sběr všech příznaků, příznaků a komplikací Fabryho choroby
Neurologické projevy	Acroparestesia; slabost; Nesnášenlivost vůči teplu, chladu a cvičení; Ztráta sluchu a ušní tinnitus.
Dermatologické projevy	angiokeratomů; Snížené pocení (hypohydróza) nebo nepřítomnost pocení (anhidróza).
Gastrointestinální projevy	Postprandiální bolest, křeče v břiše, nevolnost a průjem; Gastrointestinální potíže.
Oční projevy	Cornea verticillata; Léze spojivkových a sítnicových cév a lentikulárních opacit.
Cerebrovaskulární projevy	trombóza; Přechodné ischemické ataky; hemiparéza; Vertigo / pocit nestability; Mrtvice.
Srdeční projevy	Hypertrofie levé komory; Vady vedení; arytmie; Hypertenze síní; ischemická choroba srdeční; Angina pectoris; Valvulopatie (zejména mitrální insuficience); dušnost; Infarkt myokardu.
Renální projevy	Proteinurie a isostenurie; Změny v tubulární reabsorpci, sekreci a vylučování; Zvýšený krevní močoviny; Renální selhání.

diagnóza

Fabryho choroba je obtížný stav pro diagnostiku, zejména v prvním desetiletí života pacienta.

Obecně platí, že pro formulaci správné diagnózy Fabryho choroby jsou zásadní následující: důkladné fyzikální vyšetření, pečlivá anamnéza, studium rodinné anamnézy pacienta, enzymatický test pro měření aktivity alfa-galaktosidázy A ve leukocyty a genetický test.

Posledně jmenovaný je diagnostický test, který v případě jakéhokoli podezření eliminuje jakékoli pochybnosti a umožňuje stanovit přesné konotace mutace proti genu GLA.

terapie

Léčba Fabryho choroby spočívá v substituční enzymatické terapii, která spočívá v podání repliky vytvořené v laboratoři pacientovi původního chybějícího enzymu, konkrétně alfa-galaktosidázy A.

Účelem enzymové substituční terapie je tedy poskytnout pacientům něco, co je schopno napodobovat funkce normálního fyziologického enzymu.

Enzymová substituční léčba, studovaná na Fabryho chorobu, neumožňuje léčbu této nemoci - bohužel, mutace GLA zůstává po celý život - ale umožňuje zmírnění celé symptomatologie (zejména bolesti) s dobrou výsledky. Další informace naleznete v příbalových letácích: