Léčba chronické myeloidní leukémie

všeobecnost

Léčba chronické myeloidní leukémie (CML) zahrnuje několik terapeutických možností, které jsou schopny udržet nemoc pod kontrolou po delší dobu. Provádění rutinních analýz krve a kostní dřeně a časté hodnocení specialisty na hematolog nebo onkolog umožňuje sledovat průběh novotvaru.

Z výsledků lékařských vyšetření (krevní obraz, cytogenetické a molekulární testy) je možné porozumět:

• Stupeň účinnosti léčby v průběhu času a vývoj terapeutické odpovědi;
• Pokud onemocnění již nereaguje na léčiva (rezistence na léčbu).

Monitorování a reakce na léčbu

Správné sledování průběhu patologie je zásadní pro ověření účinnosti terapie a pro to, aby bylo možné okamžitě zasáhnout v případě selhání léčby.

Cytogenetická analýza a molekulárně biologická vyšetření jsou využívána nejen pro diagnostické účely, ale také pro hodnocení stupně odezvy na léčebný protokol a zdůraznění možného přetrvávání onemocnění po léčbě ( studie minimálního reziduálního onemocnění ):

• Kompletní hematologická odpověď : když léčba začne vyvolávat účinek, počet leukemických buněk se sníží. Hematologické testy již nejsou schopny detekovat aberantní klony, ale toto je možné s cytogenetickou analýzou.
• Kompletní cytogenetická odezva : je získána, když přítomnost Philadelphia chromozomu (Ph) již není detekována konvenční cytogenetickou analýzou (standardní přístup ke sledování reakce na léčbu) nebo in situ fluorescenční hybridizací (FISH), což je technika, která hodnotí procentuální podíl. Ph + buňky kostní dřeně. Cytogenetická analýza, prováděná na vzorku aspirované kostní dřeně, je také jedinou metodou pro stanovení přítomnosti jakýchkoli chromozomálních změn, kromě chromozomu Philadelphia, s prognostickou úlohou.
• Úplná molekulární odpověď : je dosaženo, když molekulární analýza není schopna detekovat expresi BCR / ABL hybridního genu. Terapie se ukázala jako účinná a molekulární signály, které podporují produkci proteinů bcr-abl, jsou tak nízké, že nemohou být detekovány ani při vysoce citlivých molekulárních testech. Zvýšené hladiny transkripce, které jsou monitorovány, mohou indikovat ztrátu odpovědi na léčbu.

Dosažení těchto výsledků je velmi důležitým výsledkem: mnoho studií ukazuje, že pacienti s úplnou cytogenetickou a molekulární odpovědí mají velmi vysokou pravděpodobnost přežití po dlouhou dobu, aniž by postupovali do akcelerované a / nebo blastové fáze.

Účinnost terapie může ovlivnit mnoho faktorů, a proto v počátečních stadiích je vhodné pokračovat v testech po 3, 6, 12 a 18 měsících.

Dosud získané informace z klinických studií, které definují optimální odezvu a selhání v různých časech léčby, vedly k formulaci monitorovacího schématu, které musí být dodrženo pro správnou léčbu pacienta (indikace navržené Evropskou leukemií-netto). ):

Hematolog (nebo onkolog) bude schopen určit konkrétní cíle a ověřit účinnost terapie v konkrétním klinickém případě, protože pacienti reagují odlišně na léčbu a ne každý může dosáhnout optimálních léčebných milníků v očekávaném časovém období.,

Terapeutické možnosti

Hlavním cílem léčby CML je dosažení úplné molekulární remise : onemocnění je kontrolováno léčbou (i když zcela nezmizí) a počet vytvořených patologických klonů je dostatečně omezený, aby nezpůsoboval žádné symptomy. I když není možné, aby většina lidí zcela eliminovala leukemické buňky, léčba může pomoci dosáhnout dlouhodobé remise onemocnění.

Terapeutické cíle mohou zahrnovat:

• Omezit projevy chronické myeloidní leukémie;
• Obnovit normální parametry krevních buněk;
• Snižte počet pozitivních leukemických buněk pro chromozom Philadelphia (Ph +) a molekulární signály (BCR / ABL transkripty);
• Cíl pro vymizení chromozomů Philadelphie + (kompletní cytogenetická odpověď).

Konvenční antiblastická léčiva

Některá antiblastická léčiva, jako je busulfan (alkylační činidlo) a hydroxymočovina (specifický inhibitor syntézy DNA), byla použita zejména v minulosti k dosažení cytoredukce a kontroly onemocnění v chronické fázi. Konvenční léčba vedla ke zlepšení kvality života, ale nebyla schopna významně změnit přirozenou historii onemocnění ani zabránit jeho postupu do akcelerované / blastové fáze.

Rekombinantní interferon-alfa

Od počátku osmdesátých let umožnilo zavedení interferonů do klinické praxe kromě redukce a normalizace kvóty granulocytů také pozorování negativizace cytogenetických a molekulárních testů, což vedlo k většímu trvání chronické fáze s následnou redukcí. vývoje ve zrychlené a / nebo vysokopecní fázi. Interferon-alfa snížil úlohu konvenční terapie CML: tento lék je schopen indukovat kompletní cytogenetickou odpověď u 20-30% pacientů, specificky interferuje s translací proliferačních signálů v buňkách Ph + a inhibuje inhibici proliferace. množení nádorových progenitorových buněk. Interferon-alfa také působí s nepřímým mechanismem na přežití leukemických buněk, snižuje jejich buněčnou adhezi a zesiluje aktivitu buněk imunitního systému.

Omezení použití tohoto léčiva je dáno jeho nezanedbatelnou toxicitou. Mezi vedlejší účinky interferonu patří únava, horečka a úbytek hmotnosti. Za účelem zlepšení dosažených výsledků byl interferon spojen s jinými cytotoxickými činidly. Bylo prokázáno, že pouze asociace interferonu s cytosin arabinosidem ( ARA-C ) nabízí lepší výsledky než samotný interferon, ale bez zjevné výhody přežití.

Alogenní transplantace kostní dřeně

Transplantace kmenových buněk ze zdravého dárce slučitelného s příjemcem (alogenní transplantace) představuje po léta nejběžnější terapeutickou indikací a dodnes je jedinou léčbou schopnou definitivně eradikovat novotvar.

Tento postup, pokud se provádí v chronické fázi, může umožnit pětileté přežití bez onemocnění v přibližně 50% případů.

Alogenní transplantace kostní dřeně zahrnuje první fázi destrukce všech (nebo téměř všech) Ph + buněk pomocí kondicionační terapie (chemoterapie v kombinaci s celkovým ozářením těla), po které následuje rekonstituce hematopoietické dřeně infuzními dárcovskými kmenovými buňkami, Kromě toho lymfocyty dárcovské dřeně přispívají k regulaci a / nebo eliminaci jakýchkoliv buněk Ph + s imunitně zprostředkovaným účinkem zvaným " reakce štěpu proti leukémii " ( štěp versus leukémie ). Odpověď na terapii může být monitorována hodnocením vymizení molekulárních změn typických pro chronickou myeloidní leukémii nebo ne. Transplantace allogenní dřeně představuje terapeutickou léčbu schopnou „léčit“ CML, ale bohužel zahrnuje podíl selhání způsobených smrtelnou a / nebo opakující se toxicitou. Tento postup je ve skutečnosti velmi náročný a může být ovlivněn věkem pacienta a včasností transplantace (měsíce nebo roky po diagnóze chronické fáze): vzhledem ke svému potenciálnímu nebezpečí je proveditelný pouze u pacientů mladších 55 let. dalších patologických jevů. Alogenní transplantace je proto skutečnou terapeutickou příležitostí pouze pro menšinu pacientů s CML (také s ohledem na obtíže s nalezením kompatibilního dárce kmenových buněk).

V nedávné době byla autotransplantace navržena u subjektů s chronickou myeloidní leukémií, která není způsobilá pro aloštěpy (věk, nedostatek dárce, odpad atd.). Kostní dřeň pacienta, reinfundovaná po adekvátně úmyslně cytocidní terapii pro Ph + buňky (s antiblastickým + interferonem), by se rekonstituovala s převažující re-expanzí Ph-buněk.

Imatinib mesylát (Glivec®)

Historie léčby chronické myeloidní leukémie byla revolucionizována zavedením prvního inhibitoru tyrosinkinázy (imatinib mesylát), který významně přispěl ke zlepšení kvality života pacientů.

Imatinib je specifický inhibitor BCR / ABL, navržený po pochopení molekulární biologie onemocnění a použitý při léčbě chronické Ph + leukémie.

Léčivo je schopné indukovat úplnou molekulární cytogenetickou remisi u 80-90% pacientů a je také aktivní v myeloidních neoplazmech s eosinofilií a PDGRF angažovaností (růstový faktor odvozený z krevních destiček, mitogenní sérum účastnící se mnoha chorobných stavů, které jsou podporuje chemotaxi a proliferační kapacitu).

Imatinib selektivně blokuje aktivitu BCR / ABL tyrosinkinázy pomocí ATP inhibičního mechanismu: lék váže molekulu s vysokou energií (ATP) dostupnou ve specifické doméně BCR / ABL kinázy, zabraňující fosforylaci jiných substrátů a blokující kaskáda reakcí, které by byly zodpovědné za proces tvorby Ph + leukemických klonů. Použitá dávka této molekuly (imatinib-metysilát) se pohybuje od 400 mg / den do 800 mg / den ve vztahu k fázi onemocnění a odezvě. V současné době je lékem první volby pro léčbu CML z důvodu jeho pozoruhodné účinnosti. Vedlejší účinky reverzibilní se suspenzí a / nebo snížením dávky mohou být různé (zvýšené transaminázy, nevolnost, kožní vyrážky, retence tekutin atd.).

V průběhu času byly pozorovány případy rezistence na léčiva (například pacienti s pokročilým onemocněním) a byla stanovena biologicko-klinická kritéria pro definování typu odpovědi na léčbu. Mechanismy zodpovědné za tuto rezistenci se zdají být vícenásobné (mutace v kinázové doméně, amplifikace / nadměrná exprese BCR / ABL, klonální evoluce ...). V těchto případech již není vhodná další léčba Imatinibem.

Pro pacienty v těchto podmínkách jsou možné následující možnosti:

• Alogenní transplantace;
• Konvenční terapie (hydroxymočovina, busulfan atd.);

• interferon;
• Experimentální terapie (s inhibitory tyrozinkinázy druhé generace).

Inhibitory tyrozinkinázy druhé generace

Selhání léčby imatinibem je spojeno s progresí chronické myeloidní leukémie v akcelerované a / nebo blastové fázi a vede k zvlášť negativní prognóze. V posledních letech umožnil farmakologický výzkum v klinické praxi použití inhibitorů tyrozinkinázy druhé generace, které jsou aktivní u pacientů, u kterých se vyvinula rezistence na imatinib: Dasatinib (Sprycel®) a nilotinib (Tasigna®) se používají u pacientů. s CML v chronické fázi a / nebo progresivní refrakterní na Glivec® a jsou schopny znovu indukovat úplné a trvalé hematologické, cytogenetické a molekulární odpovědi. Nicméně četné studie ukázaly, že klon Ph + - díky své genetické nestabilitě - může vyvinout mutace v doméně BCR / ABL kinázy a prokázat rezistenci vůči různým inhibitorům. Jiné molekuly v experimentální fázi ( inhibitory 3. generace ) jsou zaměřeny na specifické cíle chronické myeloidní leukémie; jsou zejména schopny senzitizovat leukemické buňky Ph +, které mají specifické mutace (příklad: Mk-0457 pro rezistentní CML a mutaci T315I, která přímo ovlivňuje vazebné místo s imatinibem).