všeobecnost
Důvod, proč člověk doposud onemocněl Parkinsonovou chorobou, nebyl dosud zcela objasněn.
Byly provedeny četné experimenty a na základě získaných výsledků byl učiněn závěr, že příčiny zodpovědné za tuto patologii se zdají být vícenásobné.
Mezi faktory, které se podílejí na rozvoji Parkinsonovy nemoci, na otázkách týkajících se stárnutí, genetiky, životního prostředí a exogenních toxinů, ale také virů, endogenních faktorů, buněčného poškození, přítomnosti vysokého množství železa a nakonec apoptóza (programovaný proces buněčné smrti).
stárnutí
U Parkinsonovy nemoci je biochemickým procesem, který je zodpovědný především za klinické projevy, redukce neurotransmiteru dopaminu, který je zásadní pro harmonické provádění pohybů. Tento neurotransmiter je normálně produkován pigmentovanými buňkami černé látky a zdá se, že snížení produkce dopaminu je způsobeno masivní degenerací nigrálních neuronů. Bylo však také prokázáno, že v normálním procesu stárnutí dochází k progresivní degeneraci mesencefalických neuronů. Významem je, že s postupujícím věkem dochází k fyziologické redukci neuronů nigralu (400 000 jednotek při narození, snížení o 25% ve věku přibližně 60 let u zdravých jedinců).
Tyto výsledky nám umožnily předpokládat, že Parkinsonova choroba může být způsobena urychleným procesem stárnutí. Není však dosud jasné, jak tento proces stárnutí tak selektivně ovlivňuje pouze pigmentovaná jádra kmene. Je tedy věrohodné, že tento věk může změnit citlivost dopaminergních neuronů na jiné faktory zodpovědné za onemocnění, jako jsou exogenní akutní urážky (příležitostné toxické, environmentální faktory, virové agens) nebo endogenní, jako je katecholaminergní cytotoxický metabolismus (který používá takzvané "katecholaminy", což jsou adrenalin, noradrenalin a dopamin), zvláště škodlivé pro některé neuronální populace a ne pro jiné, kteří používají stejný neurotransmiter.
genetika
Místo toho, zkoumáním genetiky, co se týče Parkinsonovy nemoci, je zjevně velký zájem o zjištění, který gen je zodpovědný za většinu případů nemoci. V letech 1969 až 1983 byly studie prováděny různými skupinami výzkumných pracovníků na párech homozygotních dvojčat. Výsledky tohoto nezávislého výzkumu ukázaly, že genetické faktory hrály v příčinách Parkinsonovy nemoci slabou, ne-li velmi významnou úlohu. Na základě těchto minulých studií byla hypotéza dědičné patogeneze po dlouhou dobu vyloučena. V uplynulých letech, nicméně, některé genealogie byly popisované ve kterém nemoc je přenášena autosomal způsobem.
Exogenní prostředí a toxiny
Také se předpokládalo, že expozice některým exogenním látkám může přispět k rozvoji Parkinsonovy choroby. Ve skutečnosti některé studie provedené v 80. letech zjistily, že u osob závislých na drogách, kteří užívali syntetický heroin, jehož koproduktem byl MPTP (1-methyl-4-fenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin), se vyvinul parkinsonský syndrom, který vykazoval léze jak anatomicky, tak patologicky, na úrovni černé látky a která dobře reagovala na L-dopa. MPTP je neurotoxický, ale sám o sobě by byl neškodný. Jakmile je zaveden do těla, na úrovni centrálního nervového systému, je zachycen buňkami, které prostřednictvím aktivity monoaminoxidáz typu B (MAO-B) metabolizují, což vede k produkci aktivního iontu, 1-methyl-4-fenylpyridinu nebo MPP +. Jakmile je tento iont produkován, akumuluje se uvnitř dopaminergních neuronů za použití systému zpětného vychytávání dopaminu. Po opětovném zachycení se koncentruje na úrovni mitochondrií, kde působí jako selektivní inhibitor respiračního komplexu I (NADH CoQ1 reduktáza). Po této inhibici dochází ke snížení produkce ATP a následně ke snížení účinnosti protonové pumpy Na + / Ca ++. Následně dochází ke zvýšení intracelulární koncentrace iontů Ca ++, zvýšení oxidačního stresu v důsledku zvýšení disperze elektronů v komplexu I a zvýšení produkce superoxidového iontu mitochondriemi. Celek pak vede k buněčné smrti.
Zájem o tento typ pozorování je velmi důležitý, protože kromě toho, že poskytuje možnost produkovat experimentální modely Parkinsonovy choroby u zvířete, je známo, že mnoho látek používaných v zemědělském sektoru, jako jsou například herbicidy a pesticidy, jako je Parakquat nebo Cyperquat se skládají z látek se strukturou podobnou MPTP nebo s MPP + iontem.
Ve shodě s těmito pozorováními ve skutečnosti epidemiologické údaje odhalily, že ti, kteří používají tyto látky, ale ne spotřebitelé výrobků léčených těmito látkami, onemocní snadněji než Parkinsonova choroba.
Po těchto pozorováních se zrodila myšlenka, že příčina Parkinsonovy choroby je přímo spojena s akutní nebo chronickou expozicí látkám, jako je MPTP nebo podobné, které se nacházejí v potravinách, ovzduší a vodě nebo v jiných částech životního prostředí kolem nás. Podle této myšlenky existuje environmentální hypotéza, podle které se po různých epidemiologických výzkumech provedených na zdravých jedincích a jedincích postižených Parkinsonovou chorobou ukázalo, že parkinsonici byli více vystaveni látkám, jako jsou herbicidy nebo insekticidy, nebo prováděly zemědělské činnosti, vypily studnu nebo strávily většinu svého života ve venkovských oblastech ve více než zdravých jedincích, považovaných za kontrolní skupinu. Nedávné studie však ukázaly, že jediným skutečným nezávislým rizikovým faktorem mezi pacienty s Parkinsonovou chorobou a zdravými jedinci je expozice herbicidům a pesticidům.
Kromě toho, mezi různými přítomnými neurotoxiny, byly jiné identifikovány jako nebezpečné, včetně n-hexanu a jeho metabolitů, látek běžně se vyskytujících v lepidlech, barvách a benzínu . Parkinsonovci, kteří byli vystaveni působení uhlovodíkových rozpouštědel, vykazovali horší klinické charakteristiky než jedinci trpící Parkinsonovou nemocí, kteří možná vedli k lepšímu životnímu stylu. To vše vedlo k horší reakci na farmakologickou léčbu u pacientů postižených onemocněním, kteří byli dříve vystaveni působení uhlovodíků, a nakonec výsledkem byl vážnější a méně zvládnutelný klinický obraz.
Je důležité si uvědomit, že za Parkinsonovu chorobu mohou být zodpovědné toxiny v životním prostředí, včetně oxidu uhelnatého, manganu, disulfidu uhličitého a kyanidových iontů . V tomto případě však mají tyto toxiny spíše cílový orgán globus pallidus než černou látku.
Dokonce i globus pallidus je však součástí bazálních ganglií, o nichž bude pojednáno v dalších kapitolách.
Viry a infekční agenti
Kromě toxinů popsaných výše hypotéza týkající se zapojení virů, které jsou zodpovědné za Parkinsonovu chorobu, také chyběla. Ve skutečnosti, v 1917, následovat smrtící epidemii Von Economo, velké množství případů Parkinsonovy nemoci bylo najité. Nicméně, po non-určení viru a jeho zmizení v 1935, tato hypotéza byla už ne pokračovat. Dosud nebylo prokázáno, že by infekční agens způsoboval Parkinsonovu chorobu na lidech nebo zvířatech.
Endogenní faktory
Namísto toho byla věnována větší pozornost hypotéze endogenních faktorů . Zdá se, že důležitou roli hraje zejména oxidační stres nebo spíše „patologie volných radikálů“.
Je známo, že kyslíkové volné radikály jsou charakterizovány nepárovým elektronem v tzv. Vnějším orbitálu. Tyto radikály jsou vysoce nestabilní, reaktivní a cytotoxické. Naše tělo produkuje volné kyslíkové radikály jako výsledek normálních buněčných aktivit, jako jsou: oxidační fosforylace, purinový bazální katabolismus, změny vyvolané zánětlivými procesy a také následující katabolismus katecholaminů, včetně dopaminu.
Kyslíkové volné radikály zahrnují superoxidový aniontový radikál, hydroperoxyl, hydroxylový a singletový kyslík. Peroxidace těchto radikálů vede k tvorbě peroxidu vodíku nebo peroxidu vodíku. Peroxid vodíku je reaktivní vůči organickým látkám, ale je schopen interakce s přechodnými kovy (železem a mědí), čímž vzniká nejreaktivnější hydroxylový radikál. Po jejich vzniku jsou volné radikály díky své vysoké nestabilitě schopny vázat se na jakoukoliv část každé biologické molekuly. Tyto molekuly také zahrnují DNA, proteiny a lipidové membrány. Volné radikály jsou tedy také schopny měnit nukleové kyseliny, aby byly strukturní a funkční proteiny neaktivní, a zhoršily permeabilitu a čerpací a transportní mechanismy membrán. Aby se předešlo problému vyvolanému volnými radikály, ve fyziologických podmínkách buňky představují mnoho systémů, enzymatických a neenzymatických, schopných bránit vedlejším účinkům volných radikálů. Když se však změní rovnováha mezi obrannými mechanismy a faktory, které podporují tvorbu volných radikálů, výsledkem je přesně oxidační stres.
Jednou z oblastí, které jsou nejvíce náchylné k oxidačnímu stresu, je centrální nervový systém v důsledku vysoké spotřeby kyslíku a vysokého obsahu oxidovatelných substrátů (polynenasycených mastných kyselin), kovových iontů (které zvyšují radikální reakce) a katecholaminů., Jak je popsáno v první části, neurony černé látky nebo substantianigra jsou bohaté na dopamin. Mělo by být také dodáno, že antioxidační obrana mozku je slabá; ve skutečnosti, tam je nízká koncentrace glutathione (který má antioxidační vlastnosti) a vitamín E, plus tam je téměř žádná kataláza (enzym patřit do třídy oxidoreductases, zapojený do detoxifikace buňky od reaktivních kyslíkových druhů) \ t, Tyto toxické léze proto mohou urychlit progresivní ztrátu dopaminergních neuronů na úrovni nigra.
Navzdory obrazu, který poskytuje teorie volných radikálů, existují i další faktory, které jsou považovány za příčiny Parkinsonovy nemoci. Patří mezi ně poškození buněk, které je založeno na dysfunkci na úrovni mitochondrií, zejména na úrovni dýchacího komplexu I. Některé studie ukázaly, že aktivita dýchacího řetězce v mozku jedince s Parkinson vykazoval 37% snížení aktivity komplexu I, takže aktivity komplexu II, III a IV zůstaly nezměněny. Tato selektivní redukce aktivity komplexu se zdá být omezena na černou látku a zejména na pars compacta.
Bylo také pozorováno, že v černé látce parkinsoniků existuje vysoká přítomnost železa . Za fyziologických podmínek se neuromelanin váže na nigrální železo sekvestracím, zatímco u pacientů s Parkinsonovou nemocí není nigrální železo zachyceno neuromelaninem. Volné železo tak aktivuje sérii reakcí, jako je reakce Fenton, zodpovědná za produkci vysokých hladin peroxidu vodíku, ze kterého, jak bylo popsáno výše, vznikají volné kyslíkové radikály.
Dalším důležitým jevem, který je třeba vzít v úvahu, je fenomén excitotoxicity . Toto je hypotéza, podle které by excitační aminokyseliny uvolňované v nadměrných množstvích mohly indukovat neurodegeneraci. Mechanismus zodpovědný za neurotoxickou aktivitu by byl způsoben vazbou excitačních aminokyselin hlavně na ionotropní receptory typu NMDA. Interakce mezi substrátem a receptorem stimuluje samotný receptor, což vede k přílivu Ca2 + iontů uvnitř buňky. Následně se tyto Ca2 + ionty akumulují v rozpustné frakci cytoplazmy, což vede k aktivaci metabolických procesů závislých na vápníku.
apoptóza
V neposlední řadě patří mezi možné příčiny Parkinsonovy nemoci také fenomén apoptózy nebo programované buněčné smrti . Apoptóza je proces, geneticky programovaný, a proto fyziologický. Ve skutečnosti jsou buňky - na základě signálů, které přicházejí z okolního prostředí - schopny řídit apoptotické procesy. Expozice neuronů určitým exogenním nebo endogenním mediátorům proto může ovlivnit buněčnou kontrolu apoptózy, indukovat její aktivaci a tím způsobit neuronální smrt. Nedávno se předpokládalo, že dopamin a / nebo jeho metabolity mohou hrát roli v patogenezi Parkinsonovy nemoci, protože se zdá, že jsou schopny vyvolat nedostatečnou aktivaci programované buněčné smrti.
