Cisplatina je chemoterapeutikum patřící do skupiny alkylačních činidel . To je považováno za silný protinádorový prostředek, tolik, že je zařazen do seznamu základních léků sestavených Světovou zdravotnickou organizací;
Terapeutické indikace
Cisplatina může být použita samostatně nebo v kombinaci s jinými protinádorovými léky k léčbě různých typů nádorů, včetně:
- Rakovina vaječníků, pokročilá nebo metastatická;
- Rakovina močového měchýře, pokročilá nebo metastatická;
- Testikulární karcinom, pokročilý nebo metastatický;
- Maligní a nemalobuněčný karcinom plic, pokročilý nebo metastatický;
- Pokročilý a metastatický spinocelulární karcinom hlavy a krku.
Cisplatina je zvláště účinná při léčbě rakoviny varlat: pokud se používá v kombinaci s bleomycinem (cytotoxickým antibiotikem) nebo vinblastinem (antimitotikem), šance na zotavení se značně zvyšují.
Cisplatina může být také použita v kombinaci s Augerovou terapií, specifickým typem radioterapie, která využívá nízkoenergetické elektronové paprsky k ozařování maligních buněk, které tvoří nádor.
Provedené studie a klinická účinnost
1. Kombinovaná léčba cisplatinou při léčbě pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic
Cisplatina se často používá v kombinaci s jinými léky proti rakovině.
Tato studie byla provedena za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti kombinovaných terapií s pemetrexedem, docetaxelem a cisplatinou.
Bylo provedeno na 97 pacientech s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin; jedna skupina dostávala cisplatinu v kombinaci s pemetrexedem ( antimetabolitovým činidlem), zatímco druhá skupina dostávala cisplatinu v kombinaci s docetaxelem ( antimitotickým činidlem).
Studie ukázala, že obě terapeutické strategie mají stejnou účinnost. Léčba pemetrexedem a cisplatinou však vykazovala signifikantně nižší incidenci vedlejších účinků - jako je leukopenie, anémie, trombocytopenie, nevolnost a zvracení - ve srovnání s léčbou docetaxelem.
2. Kombinovaná terapie s cisplatinou, fluorouracilem a elemi emulzí při léčbě pokročilého karcinomu žaludku
Elemi je oleoresin, který se získává řezbou kmene rostlin patřících do čeledi Burseraceae .
V této studii podstoupilo 64 pacientů - trpících pokročilým karcinomem žaludku - kombinovanou léčbu na bázi cisplatiny a fluorouracilu, ke kterým bylo přidáno perorální podání emulze. Studie ukázala, že kombinace lék-emulze může významně zlepšit léčebnou účinnost terapie bez zvýšení nežádoucích účinků. Ve skutečnosti, s léčbou cisplatinou a fluorouracilem, byla roční míra přežití 45%; přidáním emulze se však zdá, že míra přežití vzrostla na 56%.
3. Zmírnění vedlejších účinků cisplatiny po užití přípravku Vetiver
Použití cisplatiny, navzdory její účinnosti, je omezeno vzhledem k těžkým vedlejším účinkům, které způsobuje.
Cílem této studie bylo prozkoumat ochranné účinky oleje Vetiver Java . Hodnocení bylo provedeno na švýcarských albino myších, kterým byl perorálně podáván olej Vetiver, sedm dní před podáním cisplatiny. Po této době se léčivo podá. Studie prokázala signifikantní zmírnění renální toxicity a myelosuprese vyvolané cisplatinou. Tato studie proto zdůrazňuje zajímavé ochranné schopnosti oleje Vetiver proti vedlejším účinkům vyvolaným léčbou cisplatinou.
varování
Cisplatina by měla být podávána pod pečlivým dohledem lékaře, který se specializuje na podávání protinádorových chemoterapeutik.
Lék je balen v tmavých lahvích jako fotosenzitivní; musí být proto držen mimo světlo.
Cisplatina je schopna reagovat s kovovým hliníkem za vzniku černé sraženiny platiny. Lék by proto měl být podáván bez použití jehel, injekčních stříkaček a katétrů obsahujících hliník.
Před léčbou, v jejím průběhu a po ní je třeba sledovat renální, jaterní, hematopoetické (množství krevních buněk) a sérové elektrolyty (vápník, hořčík, sodík, draslík).
interakce
Podávání cisplatiny ve spojení s jinými nefrotoxickými látkami (tj. Toxickými pro ledviny) - jako například cefalosporiny, aminoglykosidy nebo kontrastní látky - zvyšuje toxický účinek na ledviny.
Během léčby cisplatinou a po ní se doporučuje opatrně užívat jiné léky vylučované převážně ledvinami.
Současné podávání ototoxických léků (toxických pro ucho) - jako jsou aminoglykosidy a smyčkové diuretika - může zesílit toxicitu cisplatiny do ucha.
Ifosfamid ( protirakovinové alkylační činidlo ) může zvýšit riziko ztráty sluchu v důsledku léčby cisplatinou.
Současné podávání myelosupresivních látek nebo radioterapie může zvýšit myelosupresivní aktivitu cisplatiny.
Pokud se cisplatina podává v kombinaci s vinblastinem nebo bleomycinem, může způsobit Raynaudův jev.
Současné podávání cisplatiny a docetaxelu může vyvolat neurotoxické účinky (toxické pro nervový systém), které jsou závažnější než účinky vyvolané jednorázovým použitím těchto dvou léčiv.
Účinnost cisplatiny může být snížena užitím některých chelatačních činidel, jako je například penicilamin .
Vedlejší účinky
Vedlejší účinky způsobené podáváním cisplatiny se mohou měnit v závislosti na podávané dávce a v závislosti na tom, zda se léčivo používá samotné nebo v kombinované chemoterapii. Navíc existuje velká variabilita odezvy i mezi jednotlivými jedinci.
Níže jsou uvedeny některé z vedlejších účinků léčby cisplatinou.
nefrotoxicita
Cisplatina je extrémně nefrotoxická (toxická pro ledviny), zejména u pacientů s již existující renální dysfunkcí. Nefrotoxicita cisplatiny je vedlejším účinkem limitujícím dávku : to znamená, že tento typ toxicity snižuje dávku léčiva, která může být podávána pacientovi.
neurotoxicita
Neurotoxicita způsobená cisplatinou je závislá na dávce, tj. Zvyšuje se zvyšujícím se příjmem léčiva. Může se projevit nástupem parestézie (ztráta citlivosti na končetiny nebo jiné oblasti těla), isflexie (totální ztráta reflexů) a ztráta propriocepce, tj. Ztráta schopnosti vnímat a rozpoznávat pozici těla v těle. space.
Během léčby cisplatinou a po ní by měly být prováděny pravidelné neurologické kontroly.
ototoxicita
Obvykle se vyskytuje ve formě tinitu (pískání, bzučení, šustění nebo pulzování v uchu) a / nebo se ztrátou sluchu . Ztráta sluchu může být jednostranná nebo dvoustranná a má tendenci být závažnější s opakovanými dávkami. Neexistuje účinná léčba, která by zabránila tomuto vedlejšímu účinku, který může být výraznější u dětí než u dospělých.
Před zahájením léčby cisplatinou a mezi jedním a druhým podáním by měla být provedena pečlivá audiometrická kontrola.
myelosuprese
Cisplatina může indukovat myelosupresi, která má podpořit potlačení kostní dřeně . Tato suprese má za následek snížení hematopoézy (snížená syntéza krevních buněk).
Snížená syntéza krevních buněk může vést k:
- anémie (snížené množství hemoglobinu v krvi);
- leukopenie (snížený počet bílých krvinek) s následnou zvýšenou náchylností ke kontrakci infekce ;
- trombocytopenie (snížený počet krevních destiček) se zvýšeným rizikem krvácení.
Myelosuprese je vedlejším účinkem závislým na dávce .
Nevolnost a zvracení
Cisplatina je silný emetogen (vyvolává zvracení) a - pokud se podávají antiemetika (antivomito) - tento vedlejší účinek se téměř vždy objeví.
Obecně, k prevenci tohoto účinku, se antiemetika (jako například ondansentron ) používají v kombinaci s kortikosteroidy (jako je například dexamethason ).
Elektrolytické poruchy
Cisplatina může způsobit hypomagnezémii, hypokalemii a hypokalcémii, respektive snížení hladiny hořčíku, draslíku a vápníku v krvi.
Srdeční poruchy
Léčba cisplatinou může způsobit srdeční arytmie, včetně bradykardie a tachykardie . Tyto účinky byly pozorovány zejména při použití cisplatiny v kombinaci s jinými cytotoxickými léčivy.
Může se vyskytnout hypertenze a v některých případech může dojít k infarktu myokardu i několik let po ukončení léčby.
Cévní patologie
Je velmi časté, že se flebitida může vyskytovat v oblasti, kde je cisplatina injikována.
Může se také objevit ischemie mozku nebo myokardu .
Respirační poruchy
Po léčbě cisplatinou se může objevit dyspnoe, respirační selhání a v některých případech pneumonie .
Poruchy jater a žlučových cest
Cisplatina může způsobit změnu funkce jater a zvýšení hladin transamináz v krvi (enzymy používané jako indikátory pro detekci možného poškození jater) a bilirubin (žlutý pigment obsažený v žluči, produkovaný katabolismem hemoglobinu).
Poruchy kůže a podkoží
V místě vpichu cisplatiny se může objevit erytém, vředy a vyrážky . Navíc se může vyskytnout alopecie .
Mechanismus akce
Cisplatina - stejně jako všechna alkylační činidla - je schopna tvořit vazby se dvěma vlákny, které tvoří DNA.
DNA se skládá ze dvou řetězců spojených dohromady a tvoří dvojitou šroubovici.
DNA je tvořena mnoha monomery, nazývanými nukleotidy. Existují 4 typy nukleotidů: adenin (A), guanin (G), cytosin (C) a thymin (T), které se kombinují s exkluzivními páry AT (adenin-thymin) a CG (cytosin-guanin), které drží pohromadě vodíkové vazby,
Sekvence bází přítomných podél molekuly DNA nese genetickou informaci.
Dvojité vlákno DNA se skládá ze čtyř základních jednotek nazývaných dusíkaté báze : tyto molekuly jsou cytosin, thymin, adenin a guanin. Cisplatina provádí svůj cytotoxický účinek vazbou na atom dusíku přítomný ve struktuře guaninu, ale je také schopna tvořit vazby s adeninem. Vazba cisplatiny k řetězcům DNA zabraňuje transkripci a replikaci buněk a odsuzuje buňky tak, aby splňovaly mechanismus programované smrti buněk ( apoptóza ).
Způsob použití - Dávkování
Cisplatina je čirá, světle žlutá kapalina. Podávání se obvykle provádí intravenózní infuzí po dobu 6-8 hodin.
Podávaná dávka cisplatiny závisí na typu rakoviny, která má být léčena, a na tom, zda se léčivo používá samotné nebo v kombinaci s jinými léky.
monoterapie
Monoterapie cisplatinou může být podávána dvěma různými způsoby: \ t
- Jednorázová dávka v množství od 50 do 120 mg / m2 tělesného povrchu každé 3-4 týdny;
- Dávky se dělí na množství v rozmezí od 15 do 20 mg / m2 za den, po dobu pěti po sobě následujících dnů, každé 3-4 týdny.
Tyto dávky mohou být podávány dospělým i dětem.
Asociační chemoterapie
Pokud se cisplatina používá v kombinované chemoterapii, měla by se podaná dávka snížit. Obvykle je obvyklá dávka 20 mg / m2 nebo více, podávaná v jedné dávce, každé 3-4 týdny.
V případě léčby karcinomu děložního hrdla se cisplatina obvykle používá v kombinaci s radioterapií. V tomto případě je obvyklá dávka 40 mg / m2 týdně po dobu šesti týdnů.
Vzhledem k renální toxicitě cisplatiny by měla být podávaná dávka snížena u pacientů s renální dysfunkcí.
Pacienti by měli být hydratováni roztokem obsahujícím chloridy, aby nedošlo k poškození ledvin způsobenému cisplatinou, nebo aby jej alespoň obsahovali. Pro podporu pokračujícího vylučování léčiva během léčby a po ní mohou být podávány solné nebo mannitové diuretika .
Těhotenství a kojení
O použití cisplatiny těhotnými ženami nejsou k dispozici dostatečné údaje, ale existuje podezření, že může způsobit závažné vrozené vady.
Studie na zvířatech však ukázaly reprodukční toxicitu a transplacentární karcinogenitu . Cisplatina proto může být toxická pro plod, když je podávána těhotné ženě, proto se důrazně doporučuje vyhnout se jeho použití.
Obě pohlaví by měla být přijata preventivní opatření, aby se zabránilo těhotenství během léčby cisplatinou a nejméně šest měsíců po jejím skončení.
Vzhledem k tomu, že se cisplatina také vylučuje mateřským mlékem, nedoporučuje se kojení.
kontraindikace
Použití cisplatiny je kontraindikováno u pacientů alergických na samotný lék nebo na jiné sloučeniny obsahující platinu.
Cisplatina je kontraindikována u pacientů s myelosupresí, u pacientů s renální dysfunkcí au dehydratovaných pacientů. Je také kontraindikován u pacientů s poruchou sluchu.
Objev cisplatiny
Podobně jako mnoho objevů, které revolucionizovaly svět chemie a medicíny, objevení se cytotoxického působení cisplatiny se také stalo náhodou.
Původně byla cisplatina poprvé popsána v roce 1845 italskou lékárnou Michele Peyrone a po dlouhou dobu byla známa jako "chlorid peyronu".
Experiment byl prováděn na bakteriálních kulturách Escherichia coli inkubovaných v kultivačním médiu obsahujícím chlorid amonný (nezbytný pro růst bakterií) uvnitř komory obsahující dvě platinové elektrody.
Vědci zjistili, že při aplikaci elektrického pole se zastavila replikace bakterií. Růst bakterií nebyl přerušen, ale nerostl normálně, ale spíše abnormálně. Vědci odvodili, že použitím elektrického pole byly vytvořeny chemické druhy, které by mohly změnit růst bakterií a blokovat replikaci. Rosenbergovy studie pokračovaly až do doby, kdy pochopil, že cytotoxické působení je způsobeno tvorbou organokovového komplexu: cisplatiny .
Následně byly provedeny četné studie hodnotící potenciál cisplatiny při léčbě nádorů.
V prosinci 1978 schválila vláda Spojených států Food and Drug Administration použití cisplatiny pro léčbu rakoviny varlat a vaječníků av následujícím roce byla schválena v jiných evropských zemích.
