General?
V roce 1999 bylo zjištěno, že vakcína byla schopna vést ke snížení akumulace β-amyloidu u transgenních myší, u kterých se vyvinul přebytek prekurzoru tohoto proteinu APP, který byl popsán v předchozích kapitolách.
Doposud bylo cílem snahy pokračovat v identifikaci varianty protilátek, která je schopna eliminovat akumulaci amyloidu, která charakterizuje Alzheimerovu chorobu, ale s několika vedlejšími účinky.
Pokud jde o terapeutický aspekt, rozlišuje se mezi aktivní a pasivní imunoterapií.
- Aktivní imunoterapie zahrnuje stimulaci imunitního systému k získání protilátkové odpovědi namířené proti Ap proteinu. Jinými slovy, je to vakcína proti Alzheimerově chorobě.
- Pasivní imunoterapie, jak je uvedeno výše, spočívá v zavedení již vytvořených anti-amyloidních protilátek, jejichž cílem je zabránit tvorbě Ap plaků nebo zvýšit jejich eliminaci.
Aktivní imunoterapie na zvířecích modelech
Bylo prokázáno, že léčba transgenních živočišných modelů nadměrně exprimujících mutovanou formu lidského APP proteinu za použití Ap vakcíny vede k blokování akumulace amyloidu v mozku těchto zvířat. V návaznosti na tato data začala vědecká obec léčit myši s nadměrnou expresí APP ve větším věku, kdy se začaly objevovat první amyloidní depozity.
Účinnost vakcíny byla odhalena nejen na zvířecích modelech transgenních myší, používaných různými výzkumnými skupinami, ale také na jiných živočišných druzích. Ve skutečnosti, mnoho savců vyvinout ztrátu paměti, jak stárnou. Kromě toho bylo pozorováno, že tato ztráta paměti není spojena s depozity amyloidového proteinu. Vývoj strategie pro novou vakcínu u Alzheimerovy choroby tak představuje rozsáhlou a neustále se rozvíjející oblast v oblasti výzkumu. Ve většině případů však přístup, který je sledován ve většině případů, se nadále zaměřuje na aktivaci B-buněk (prostřednictvím aktivní imunizace) a poté na produkci specifických protilátek (pomocí pasivní imunizace).
Vzhledem k pozitivní reakci pokusů na zvířatech začalo také testování vakcín u pacientů trpících Alzheimerovou chorobou. Vakcína, známá jako AN1792, byla použita ve vzorku 60 pacientů léčených jednou nebo více dávkami vakcíny. První pozorování bylo zjištění variabilní protilátkové odpovědi, ve které někteří z těchto pacientů nevyvinuli znatelné výsledky proti antigenu. Z tohoto důvodu se ve středu klinického hodnocení objevilo přidání adjuvans, QS-21, aby se zvýšila odpověď na vakcínu. Je důležité si uvědomit, že ve fázi I klinického vývoje nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky. V průběhu klinické studie fáze II, po vývoji aseptické meningoencefalopatie (zánětlivá reakce centrálního nervového systému na vakcínu) ve skupině pacientů byla studie bohužel ukončena.
Navzdory přerušení studie u případů encefalitidy během fáze II klinického hodnocení výzkumníci pokračovali v monitorování pacientů, měřili jejich protilátkovou odpověď. Poté provedli testy k posouzení kognitivních funkcí a ukázali, že v roce následujícím po vývoji protilátkové odpovědi na vakcínu pacienti vykazovali nižší pokles kognitivních funkcí než pacienti, u nichž nebylo přítomno žádné detekovatelné množství protilátek. Kromě toho někteří z těchto pacientů, po počáteční léčbě, která byla poté suspendována, vykazovali v následujících letech určitou stabilitu, což naznačuje, že imunoterapeutický přístup lze nalézt i přesto, že byly pozorovány nepříznivé reakce.
Pasivní imunoterapie
Význam pasivní imunoterapie je dán skutečností, že pasivní podávání předem vytvořených protilátek může předcházet reakci T lymfocytů na aktivní vakcinaci (zodpovědnou za nepříznivé účinky vakcíny) při zachování důležitých biologických aktivit spojených s účinností na ložiskách. amyloid.
Vzhledem k nízké odpovědi na vakcínu pozorované v různých provedených klinických studiích a vzhledem k nástupu několika vedlejších účinků závislých na T-buňkách, mnoho vědců začalo hodnotit léčbu pasivní imunoterapií monoklonálními anti-amyloidními protilátkami.
První studie provedené na zvířecích modelech Alzheimerovy choroby, provedené farmaceutickou společností Elan, ukázaly, že po intrakraniálním podání anti-amyloidních protilátek lze pozorovat změny v akumulaci amyloidů a při aktivaci protilátek. mikroglie (buňky, které spolu s neurony tvoří nervový systém), dostatečně rychle. Bylo například pozorováno, že v týdnu, kdy byly podávány protilátky, byly oblasti mozku, které byly "vyčištěny" akumulací amyloidů a volných protilátek.
Následně byla ověřena účinnost pasivní imunoterapie u zvířat s amyloidními depozity, ve kterých bylo provedeno systémové podávání protilátek. Tato zvířata byla systémově podávána ve věku 18-22 měsíců, což odpovídá věku 65-75 let u lidí. Snížení kompaktních plaků bylo pozorováno o 90% ve srovnání s kontrolními zvířaty, kterým byly podávány kontrolní protilátky.
První zpráva o tomto experimentu však ukázala, že pasivní imunoterapie může způsobit mikro-paměť u zvířat s amyloidními depozity v pozdějším životě. Nicméně i zvířata, která vykazovala tento nepříznivý účinek, však později ukázala některé výhody, pokud jde o obnovu paměti.
Aby se zabránilo nepříznivému účinku mikro-paměti, protilátky byly modifikovány vhodnými technikami enzymatické deglykosylace. V současné době je humanizovaná verze těchto protilátek ve fázi II klinického vývoje (ponezumab).
Je zřejmé, že problémy spojené s aktivní imunizací přiměly několik farmaceutických společností, aby své klinické studie zaměřily pomocí monoklonálních protilátek proti p-amyloidnímu proteinu. Mezi těmito protilátkami je dosud nejpokročilejší bapineuzimab.
