artemisininu

Počátky

Historie artemisinu a jeho potenciálních terapeutických účinků začíná 23. května 1967, kdy v Číně zahájila Národní výkonná skupina pro vyhledávání antimalarických léčiv, která má více než 600 ústavů, masivní screening, aby identifikovala nové účinné látky s antiparazitickou aktivitou.

Obrázek: Chemická struktura Artemisinu

Teprve o několik let později, kolem roku 1972, bylo počínaje závodem tradičně používaným v čínské medicíně - konkrétně Artemisia annua - artemisin. Bylo zjištěno, že tato účinná látka s komplexní chemickou strukturou je schopna působit antimalaricky i na parazity rezistentní na léky.

V roce 1976 umožnily různé studie objasnit hlavní mechanismus působení Artemisinu . Tento okysličený seskviterpen, zejména díky své specifické endoperoxidické struktuře, by byl zejména schopen interagovat s ionty železa, vytvářet volné radikály a vést k smrti buňky v důsledku oxidačního šoku.

Vysoká koncentrace železa v malárním plasmodiu by tak ospravedlnila zvláštní citlivost těchto parazitů na působení artemisinu.

Poznámka: Artemisin je také známý jako qinghaosu .

Terapeutické perspektivy

Dokonce i nádorové buňky představují velké intracelulární koncentrace železných iontů, kombinované s vysokým počtem transmembránových receptorů pro transferin (nezbytné pro zachycení extracelulárního železa a jeho transport do buňky).

Ion železa je ve skutečnosti nezbytný pro podporu exacerbované rychlosti mitotického dělení, které odlišuje neoplastické buňky. Není překvapující, že koncentrace transmembránového receptoru pro transferin perfektně korelují s agresivitou nádoru.

Vzhledem k důležitým koncentracím železa jsou maligní buňky teoreticky citlivější na prooxidační účinek artemisinu, což je ve skutečnosti docela selektivní.

Na základě těchto důkazů a těchto předpokladů jsme již několik let začali experimentovat s použitím artemisinu a jeho selektivnějších derivátů, jako je Artesunato a Diidroartemisina (DHA), v oblasti onkologie.

Dosavadní hlavní terapeutické přísliby těchto účinných látek proto zůstávají přesně ty, které se týkají onkologických a imunologických patologií.

Protinádorové mechanismy účinku

Obrovský impuls, který měl výzkum na protinádorových účincích artemisinu, podtržený rostoucím počtem studií publikovaných v tomto ohledu, nám umožnil předpokládat a v některých případech potvrdit pomocí molekulárních modelů různé potenciální mechanismy působení této látky. aktivní princip

V současné době se zdá, že protinádorové vlastnosti artemisinu a jeho derivátů jsou podporovány:

antiproliferativní aktivita : schopnost regulovat nevyváženou aktivitu replikativního cyklu, který charakterizuje rakovinné buňky. Zdá se, že tyto účinné látky regulují expresi cyklinů a příbuzných kináz, které se podílejí na postupu proliferačního procesu.
To by mělo za následek zastavení buněčné proliferace.
Proapoptotická aktivita: jak bylo pozorováno u několika buněčných linií karcinomu. Přesněji řečeno, artemisin, zejména pokud se používá ve vysokých dávkách, by mohl indukovat aktivaci pro-apoptotických faktorů, což by určovalo aktivaci biologických mechanismů účastnících se fragmentace DNA a následné buněčné smrti.
Antimetastatická aktivita : důležitá především pro mikro-metastázy vznikla v prvních fázích vývoje nádoru. Zdá se, že tento typ účinku souvisí se schopností artemisinu inhibovat expresi metaloproteáz a dalších proteinů, které patří do rodiny integrinu, které se podílejí na adhezi nádorové buňky k extracelulární matrici.
Antiangiogenní aktivita: z počátečních experimentálních důkazů se vynořuje schopnost artemisinu inhibovat expresi faktorů, jako je VEGF a FGF, klasicky zapojených do fenoménu angiogeneze. Přesněji řečeno, tyto faktory by usnadnily tvorbu intra- a peritumorálních vaskulárních struktur, které jsou nezbytné pro výživu nádorové hmoty a také pro usnadnění difúze neoplastických klonů krví.
Aktivita chemoterapeutické podpory: zajímavé důkazy ukázaly, že přidání artemisinu a jeho derivátů do klasické chemoterapie může zvýšit cytotoxický účinek léčby, zejména v případě nedostatečně reagujících onemocnění nebo bohužel léků vyvolaných léky. rezistentní. Mechanismy působení této aktivity však dosud nebyly objasněny.

Studie

Navzdory skutečnosti, že většina studií v tomto ohledu je stále experimentálních, a proto se provádějí převážně na buněčných liniích nebo na zvířecích modelech, jsou data slibná, a to i díky poměrně reprodukovatelnému mechanismu působení.

Testy in vitro : několik článků prokázalo cytotoxickou aktivitu artemisinu a jeho derivátů na buněčných liniích mastocytomu a myšieho renálního adenokarcinomu.

Přesněji řečeno, 72 hodinová inkubace těchto buněčných linií s artemisininem vedla k inhibici 70 - 90% jejich proliferace prostřednictvím indukce apoptotického procesu a zastavení buněčného cyklu, což dokazují práce. molekulární medicíny.

Velký účinek byl také dosažen spojením artemisinu s klasickými cytotoxickými a chemoterapeutickými léčivy, klasicky používanými v terapeutické oblasti.

V návaznosti na tyto studie byl v Národním programu pro léčbu rakoviny pozorován inhibiční účinek artemisinu a jeho semisyntetických derivátů i proti buněčným liniím karcinomu tlustého střeva, prsu, vaječníků a centrálního nervového systému., pankreatu, plic a proti melanomu a leukémii.

Testy in vivo - experimentální modely: úspěchy studií in vitro vedly výzkumníky zapojené do boje proti rakovině k testování účinnosti Artemisinu a jeho derivátů také na experimentálních modelech rakoviny zvířat.

V těchto studiích, většinou prováděných na pevných nádorech, bylo pozorováno, že příjem artemisinu může významně zpomalit exponenciální růst tumoru, což vede nejen k celkovému zlepšení klinického obrazu, ale také k významnému snížení mortality.,

Klinické studie: artemisin a jeho deriváty byly také použity v klinických studiích u lidí a v jednotlivých klinických případech. Zajímavé úspěchy byly pozorovány u spinocelulárního karcinomu hrtanu, u makroadenomu hypofýzy au některých forem rakoviny plic.

Ve všech těchto studiích byly výše uvedené účinné látky přidány do klasické chemoterapie.

Stále probíhá řada studií, jejichž cílem je pochopit skutečný klinický potenciál těchto derivátů.

Toxicita artemisinu

Přestože dlouhodobé studie dosud neexistují, a proto jsou schopny ověřit potenciální toxické účinky související s terapeutickým použitím artemisinu, první experimentální studie ukazují, zejména při vysokých dávkách, převážně neurotoxické účinky.

Nicméně, s odkazem na studie publikované v literatuře týkající se použití artemisinu jako antimalarického prostředku, se zdá, že tato účinná látka je ve standardních dávkách dobře snášena.

Budoucí aplikace

Artemisin byl již několik let doporučován pro citlivé antimalarické působení.

Tato účinná látka se však v poslední době ukázala jako velmi účinná především díky silnému cytostatickému a cytotoxickému potenciálu.

Experimentální studie ukázaly vysokou protinádorovou účinnost artemisinu a jeho derivátů, které jsou schopny nabídnout další terapeutickou alternativu klinikům, zejména proti nádorům, které jsou zvláště agresivní nebo nedostatečně reagují na terapii.

Celá vědecká krajina, založená na těchto slibných studiích, doufá, že různé klinické studie, které jsou v současné době k dispozici, mohou potvrdit provedené terapeutické hypotézy, čímž se rozšíří potenciální terapeutická rozhodnutí ve prospěch lékaře pro boj proti rakovině.